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胆囊癌

本病过去被认为是比较罕见的恶性肿瘤,但近年有逐渐增多的趋势。无论用何种方法治疗,病程仍进展迅速,最后导致死亡。其主要原因是因胆囊癌无特异的临床症状与体征,难以早期发现,待确诊时已属晚期,手术切除率很低。仅有少数患者因胆囊炎、胆石症行胆囊切除术时而被发现,方有较好的疗效。但是近年来随着影像学等诊断方法的进步,已见少数令人鼓舞的报道,行根治性切除术或胆肠吻合术可延长患者的生存期,由此提示,早期诊断和采取适当的治疗方法对本病的预后具有重要意义。

病因 症状 预防 治疗

1.胆石病与胆囊癌的关系Strauch从18篇文献中统计胆囊癌与胆石的关系为54.3%~96.9%。Jones报告3/4胆囊癌伴有胆石,Balaroutsos等报告胆囊癌病例77%伴有胆石。Priehler与Crichlow复习文献2000例胆囊癌伴有胆石者占73.9%。动物实验证明从胆酸、去氧胆酸、胆固醇制备的甲基胆蒽(Methylcholanthrene)做成丸剂植入猫的胆囊,可以形成胆囊癌。Lowenfels认为胆道肿瘤的发生,与这些脏器的梗阻、感染,致使胆酸转化为更活跃的物质有关。Hill等在2/3的胆石中发现梭状芽孢杆菌,这种细菌可使胆酸脱氧化后转化为去氧胆酸和石胆酸,二者是与多环芳香碳氢化物致癌因素有关物质。胆石可引起慢性炎症,胆囊钙化的瓷胆囊(procellaneousgallbladder)恶变率高。但是,胆囊结石的长期慢性刺激,是否诱发胆囊癌,尚未得到充分的证明,只可以说胆石可使胆囊癌发病率增多。美国印第安人妇女胆石病20年,胆囊癌发病率由O.13%上升至1.5%。Nervi等应用Logistic回归模式计算出胆石患者胆囊癌发生率比无结石者高出7倍。
2.胆囊良性息肉与腺瘤和胆囊癌的关系Sawyer报告29例胆囊良性肿瘤,其中4例恶变。他复习了近20年文献资料,认为胆囊腺瘤是癌前病变。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例胆囊的组织学检查,不含胆石者有4%肠化生现象,含有胆石病例,肠化生者占30.6%,发育异常者69.8%,胆囊癌占61.1%。36例胆囊癌的组织中,发育异常与腺瘤分别为22.2%与8.3%。所以认为肠化生到发育异常到胆囊癌,可能有发病顺序的意义。
3.胆胰管合流异常与胆囊癌发病的关系Kinoshita及Nagata研究,胆胰管汇合共同通道超过15mm,出现胰胆反流,称为胆胰合流异常。许多作者指出胆胰管不正常的汇合,使胆囊癌的发病率上升。Kimura等报告96例胆囊癌经造影证实65例胆胰管合流异常,同时观察65例胆胰合流异常者,16.7%合并胆囊癌,对照组641例胆胰管汇合正常者,胆囊癌发生率为8%。另一组报告胆胰管合流异常者,胆囊癌发生率为25%,正常汇合组635例,胆囊癌发病率为1.9%。
4.其他因素有报告胆囊癌发病与胆囊管异常或先天性胆管扩张有关。Ritchie等报告慢性溃疡性结肠炎往往伴发胆囊癌。

原发性胆囊癌早期无特异性症状和体征,常表现为病人已有的胆囊或肝脏疾病,甚至是胃病的临床特点,易被忽视。大多数以上腹疼痛、不适为主诉,继而发生黄疸、体重减轻等。这些表现往往是肝胆系统疾病所共有的,而且一旦出现常常已到胆囊癌的中晚期,故在临床上遇到这些表现时要考虑到胆囊癌的可能性,再做进一步的检查。胆囊癌起病隐匿,无特异性表现,但并非无规律可循。按出现频率由高至低临床表现依次为腹痛、恶心呕吐、黄疸和体重减轻等。临床上可将其症状群归为五大类疾病的综合表现:①急性胆囊炎:某些病例有短暂的右上腹痛、恶心、呕吐、发热和心悸病史,提示急性胆囊炎。约1%因急性胆囊炎手术的病例有胆囊癌存在,此时病变常为早期,切除率高,生存期长。②慢性胆囊炎:许多原发性胆囊癌的患者症状与慢性胆囊炎类似,很难区分,要高度警惕良性病变合并胆囊癌,或良性病变发展为胆囊癌。③胆道恶性肿瘤:一些病人可有黄疸、体重减轻、全身情况差、右上腹痛等,肿瘤病变常较晚,疗效差。④胆道外恶性肿瘤征象:少数病例可有恶心、体重减轻、全身衰弱,以及内瘘形成或侵入邻近器官症状,本类肿瘤常不能切除。⑤胆道外良性病变表现:少见,如胃肠道出血或上消化道梗阻等。
1.慢性胆囊炎症状大约30%~50%的病例有长期右上腹痛等慢性胆囊炎或胆结石症状,在鉴别诊断上比较困难。慢性胆囊炎或伴结石的病人,年龄在40岁以上,近期右上腹疼痛变为持续性或进行性加重并有较明显的消化障碍症状者;40岁以上无症状的胆囊结石,特别是较大的单个结石病人,近期出现右上腹持续性隐痛或钝痛;慢性胆囊炎病史较短,局部疼痛和全身情况有明显变化者;胆囊结石或慢性胆囊炎病人近期出现梗阻性黄疸或右上腹可扪及肿块者,均应高度怀疑胆囊癌的可能性,应作进一步检查以明确诊断。
2.急性胆囊炎症状约占胆囊癌的10%~16%,这类病人多系胆囊颈部肿瘤或结石嵌顿引起急性胆囊炎或胆囊积脓。此类病人的切除率及生存率均较高,其切除率为70%,但术前几乎无法诊断。有些病人按急性胆囊炎行药物治疗或单纯胆囊造瘘而误诊。故对老年人突然发生的急性胆囊炎,尤其是以往无胆道系统疾病者,应特别注意胆囊癌的可能性争取早行手术治疗,由于病情需要必须做胆囊造瘘时,亦应仔细检查胆囊腔以排除胆囊癌。
3.梗阻性黄疸症状部分病人是以黄疸为主要症状而就诊,胆囊癌病人中有黄疸者占40%左右。黄疸的出现提示肿瘤已侵犯胆管或同时伴有胆总管结石,这两种情况在胆囊癌的切除病例中都可遇到。
4.右上腹肿块肿瘤或结石阻塞或胆囊颈部,可引起胆囊积液、积脓,使胆囊胀大,这种光滑而有弹性的包块多可切除,且预后较好。但硬而呈结节状不光滑的包块为不能根治的晚期癌肿。
5.其他肝大、消瘦、腹水、贫血都可能是胆囊癌的晚期征象,表明已有肝转移或胃十二指肠侵犯,可能无法手术切除。
胆囊癌的治疗以手术为主,但由于起病隐匿,无特异症状,早期诊断困难,故能手术切除者不多,国内文献报道为50%。能行根治性手术者更少,仅为20.2%。即使已作病灶切除,手术后平均存活时间仅8.4个月,近90%的患者死于手术后1年内,5年存活率不及5%(0%~10%),个别报道为14.5%。近年国外开展手术切除病灶加核素术中照射治疗晚期患者,对其预后及生活质量可能有所改善。
1.手术疗法
(1)根治手术:按照病变范围及肿瘤的生物特性施行相应的根治手术。Adson报道切除的病例中仍有63%的手术未达到根治要求。凡病变尚局限于胆囊周围的邻近肝脏,淋巴转移未超过第2站,即应认为是可根治的胆囊癌,施行合理的根治手术。
①单纯胆囊切除术:癌肿仅限于黏膜层者,单纯胆囊切除术即可达到根治目的,不需清扫淋巴结。这种情况多半是因胆囊良性病变而行胆囊切除,术中或术后病理检查时发现的。有人认为Nevin分类法Ⅰ期和Ⅱ期,尤其是乳头状癌,可行单纯胆囊切除术。Berhdam报告,胆囊癌侵犯黏膜及黏膜下层,只需单纯胆囊切除,术后5年生存率可达64%,10年生存率44%。
②区域淋巴结清扫侵及胆囊肌层和全层者,多有胆囊淋巴结转移。恶性度较高的病理类型如黏液腺癌、未分化癌也需行淋巴结清扫。清扫范围包括第1、2站淋巴结,以门静脉右缘为界,将肝十二指肠韧带内的淋巴结完全清除,再将十二指肠翻起,清除胰十二指肠、胆总管下段淋巴结。
③肝楔形切除术:凡病变侵及胆囊全层或邻近肝脏者,应加肝楔形切除。根据病变范围沿胆囊床边缘作1.5~4cm肝楔形切除。
④肝右叶切除及肝Ⅳ、Ⅴ段切除术:用于肝床浸润范围较大及肝管已有直接浸润者。50年前即有人开始右半肝切除治疗胆囊癌,文献报道20余例,仅1例生存5年,说明该手术并不能提高生存率。Bismuth采用肝Ⅳ、Ⅴ段切除治疗5例NevinⅣ期病例,除1例有残癌在术后2年复发死亡外,其余4例均健在,3例存活2年以上。手术死亡率也较低,远期疗效较好,故对于邻近肝脏有转移的病例,特别是胆囊壶腹部癌,肝Ⅳ、Ⅴ段切除是比较合理的扩大手术方式。
⑤其他邻近脏器部分切除术:胃窦部、十二指肠、结肠肝曲如受侵犯,可将受累脏器连同胆囊作整块切除。
⑥肝外胆管部分切除:位于胆囊颈部或延及胆囊管的病变,以及乳头状癌,应特别注意探查肝外胆管,如发现胆管受侵应争取同时切除。胆囊造瘘时或术后发现的胆囊癌,必要时应尽早行根治性手术,切除范围应包括腹壁窦道周围组织。已有胃肠道内瘘时应同时切除相通的邻近脏器;急性穿孔的胆囊癌在手术结束时要用蒸馏水并抗癌药冲洗肝右下间隙。术后病理诊断的胆囊癌,有人称之隐性胆囊癌,其实术后病理发现的胆囊癌不一定皆为早期。因此,强调在术中常规剖开切下的胆囊进行检查具有十分重要的意义。对术后病理报告的胆囊癌,除Ⅰ期者外,应根据情况尽早再次手术,作区域淋巴结清扫或加肝楔状切除术。有人认为这类患者可进行放射治疗2~3个月再行根治手术。以往认为,病变已超出胆囊并已侵及邻近肝脏、肝门部或肝外胆管有转移肿块并伴有黄疸,淋巴结已转移至第3站,皆不宜行扩大根治术。现有个别人采用胆囊、胆管切除合并肝右叶切除,胆囊切除合并胰十二指肠切除,肝右叶切除加胰十二指肠切除合并门静脉、肝动脉切除重建等术式治疗晚期胆囊癌,由于病例少尚很难评价。
(2)姑息手术:
①姑息性胆囊切除术:病变已超出可根治的范围,为缓解症状可行姑息性胆囊切除术;患者年龄过大、患有其他内科病或胆囊伴有严重感染等不宜扩大手术范围时,亦应施行姑息性胆囊切除手术。
②胆管引流术:包括胆肠内引流术或支撑管引流术、胆管外引流术和PTCD外引流术等,用于伴有梗阻性黄疸者。全国1098例肝外胆道癌调查分析表现,手术切除的预后明显优于单纯外引流术,而引流术与未手术者比较无明显差异。在一些恶性程度较低和进展较慢的病例,姑息手术后可望延长生存期。在消化道癌中,胆囊癌的切除率及远期生存率最低,主要是病例多属晚期的缘故。早期诊断极为重要。
2.非手术治疗
(1)放射治疗:为防止和减少局部复发,可将放疗作为胆囊癌手术的辅助治疗。有学者对一组胆囊癌进行了总剂量为30Gy的术前放疗,结果发现接受术前放疗组的手术切除率高于对照组,而且不会增加组织的脆性和术中出血量。但由于在手术前难以对胆囊癌的肿瘤大小和所累及的范围做出较为准确的诊断,因此,放疗的剂量难以控制。而术中放疗对肿瘤的大小及其所累及的范围可做出正确的判断,具有定位准确、减少或避免了正常组织器官受放射损伤的优点。西安交通大学第一医院的经验是,术中一次性给予肿瘤区域20Gy的放射剂量,时间10~15min,可改善病人的预后。临床上应用最多的是术后放射治疗,手术中明确肿瘤的部位和大小,并以金属夹对术后放疗的区域作出标记,一般在术后4~5周开始,外照射4~5周,总剂量40~50Gy。综合各家术后放疗结果报道,接受术后放疗的病人中位生存期均高于对照组,尤其是对于NevinⅢ、Ⅳ期或非根治性切除的病例,相对疗效更为明显。近年亦有报道通过PTCD的腔内照射与体外照射联合应用具有一定的效果。
(2)化学治疗:胆囊癌的化疗仍缺少系统的研究和确实有效的化疗方案,已经使用的化疗方案效果并不理想。通过对正常胆囊和胆囊癌标本的P-糖蛋白含量进行测定,发现胆囊自身为P-糖蛋白的富集器官,所以需要合理选用化疗药物,常用的是氟尿嘧啶、多柔比星(阿霉素)、卡铂和丝裂霉素等。目前胆囊癌多采用FAM方案(氟尿嘧啶1.0g,ADM40mg,丝裂霉素20mg)和FMP方案(氟尿嘧啶1.0g,丝裂霉素10mg,卡铂500mg)。国外一项应用FAM方案的多中心临床随机研究表明,对丧失手术机会的胆囊癌病人,化疗后可使肿瘤体积明显缩小,生存期延长,甚至有少部分病例得到完全缓解。选择性动脉插管灌注化疗药物可减少全身毒性反应,一般在手术中从胃网膜右动脉置管入肝动脉,经皮下埋藏灌注药泵,于切口愈合后,选用FMP方案,根据病情需要间隔4周重复使用。此外,通过门静脉注入碘化油(加入化疗药物),使其微粒充分进入肝窦后可起到局部化疗和暂时性阻断肿瘤扩散途径的作用,临床应用取得了一定效果,为无法切除的胆囊癌伴有肝转移的病人提供了可行的治疗途径。腹腔内灌注顺铂和氟尿嘧啶对预防和治疗胆囊癌的腹腔种植转移有一定的疗效。目前正进行氟尿嘧啶、左旋咪唑与叶酸联合化疗的研究,可望取得良好的疗效。
(3)其他治疗:近年来的研究发现,K-ras、c-erbB-2、c-myc、p53、p15、p16和nm23基因与胆囊癌的发生、发展和转归有密切关系,但如何将其应用于临床治疗仍在积极的探索中,免疫治疗和应用各种生物反应调节剂如干扰素、白细胞介素等,常与放射治疗和化学治疗联合应用以改善其疗效。此外,温热疗法亦尚处于探索阶段。
在目前胆囊癌疗效较差的情况下,积极探索各种综合治疗的措施是合理的,有望减轻病人的症状和改善预后。
预后:胆囊癌的预后很差,总的5年生存率不足5%。主要与该肿瘤的恶性程度高,转移、扩散较早,早期确诊率和手术切除率均很低有关。正如前面提到的,肿瘤治疗的效果与胆囊癌的分期密切相关。凡按良性胆囊疾病行胆囊切除术后偶然发现的Ⅰ、Ⅱ期胆囊癌的病人,常能长期存活,据报道5年生存率可达64%~86%;相反,Ⅲ期以上的病例预后很差。肿瘤若已侵犯至胆囊全层时,则几乎均在术后2.5年以内死亡。由于早期胆囊癌的预后显著优于发生淋巴结转移者,故努力提高无症状的早期胆囊癌的检出率成了近年来研究的热点。从目前国内外的研究情况看,要做到及时发现早期胆囊癌,只能是对胆道良性疾病手术治疗。通过对胆囊癌的癌前疾病和高危因素的处理,从而提高胆囊癌的治疗水平。
预防:1992年,Heason收集了3038例胆囊癌的资料,发现患者的年龄、性别、体重、人种、地理环境和饮食均与胆囊癌的发病相关。胆囊癌的发病年龄集中分布在40~60岁,女性偏高;肥胖是胆石症的重要危险因素;油腻食物、单糖和双糖的摄入量过多会增加胆囊癌的危险。这些研究结果对胆囊癌的预防有指导意义。鉴于胆囊良性疾病与胆囊癌的关系,一般认为应对胆囊癌高危人群采取预防措施:①40岁以上症状明显的胆囊炎、胆囊结石,特别是结石直径大于3cm、胆囊壁明显增厚萎缩,或“瓷化”者,应切除胆囊;②曾因急性胆囊炎、胆囊结石、坏死而行胆囊造瘘者,若无禁忌,应争取早期切除胆囊;③胆囊良性肿瘤如腺瘤、腺肌瘤应定期检查或及时切除胆囊;④对于有胆囊管畸形、胰胆管汇合异常、先天性胆管扩展、长期溃疡性结肠炎以及长期接触化学致癌物者,应定期观察胆囊的改变;⑤对每一例的切除胆囊,关腹前都应该剖开检查,必要时作冷冻切片检查,及时发现早期胆囊癌。