重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经肌肉接头间递质传递功能障碍的慢性病。目前已经明确，重症肌无力的发病是对突触后乙酰胆碱(Ach)受体的自身免疫所致。重症肌无力是一种神经-肌肉接头(突触)间传递功能障碍的自身免疫性疾病。主要累及横纹肌的神经-肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)，全身其他部位和组织也可受累。其特征是受累的横纹肌肌力低下，易疲劳，短期内反复收缩后肌力迅速降低，休息后症状有所减轻，对胆碱酯酶药物治疗有效。
病因
症状
预防
治疗
20 世纪70 年代由于烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)能够从电鱼放电器官中得到并纯化，可成功地产生实验性MG 的模型，以及同位数标记的蛇毒α-神经毒素放射免疫分析的应用，MG 的发病机制研究已经取得突破性的进展。1.重症肌无力是横纹肌突触后膜nAChR 自身免疫性疾病 神经肌肉接头是通过接受乙酰胆碱(ACh)及烟碱等兴奋性递质传递与肌膜受体结合，导致离子通道开放，Na+内流，肌膜去极化，产生终板电位，肌丝滑行，因而引起肌肉收缩。已知nChR 是造成MG 自体免疫应答高度特异性的抗原。nAChR 位于神经肌肉接头部的突触后膜中。实验证明MG 患者胸腺上皮细胞内含肌原纤维，与骨骼肌存在共同抗原(nAChR)。该抗原致敏T 细胞，产生抗nAChR 的抗体(nAChRab)。该抗体对骨骼肌nAchR 产生交差免疫应答，使受体被阻滞；并加速AChR 的降解，通过激活补体，使肌膜受到损害。电镜检查显示突触后膜IgG 和C3 沉积。用辣根酶标记蛇毒神经毒素电镜检测运动终板超微结构显示：MG 病理损害的特征是骨骼肌突触后膜皱襞表面面积减少，nAChR 活性降低，因此出现肌无力症状。2.重症肌无力是T 细胞依赖的自身免疫疾病 体液免疫大量研究资料阐明nAchR 作为MG 的靶子遭到损害，是由nAChRab 介导的；而nAChRab 对nAChR 免疫应答是T 细胞依赖性的。T 细胞在MG 自身免疫应答中起着关键作用。nAChRab的产生必须有nAChR 特异性CD4+T 细胞的参与。nAChR 特异CD4+T 细胞先通过其受体(TCR)对nAChR 特异性位点的识别，然后由T 辅助细胞(Th)将nAchR 主要免疫原区特异性抗体提供给B 细胞，促使B 细胞分泌高致病性的nAChRab。Th 细胞通过分泌细胞因子来实现对nAChRab 分泌的调节。3.遗传基因和病毒感染 众所周知，重症肌无力是自身免疫应答异常，但启动自身免疫的病因尚未完全弄清。目前认为MG 发病与人类白血病抗原(HLA)有关，其相关性与人种、地域有关，且存在性别差异。HLA-Ⅱ类抗原(包括D 区的DP，DQ，DR 等基因产物)在发生自体免疫过程中起重要作用。DQ 比DR 等位基因对自体免疫疾病更具敏感性。采用PCR-RFLP 技术检测发现我国非胸腺瘤MG 与HLA-DQA1*0301 基因显著相关。此外还发现DQB1*0303，DPDL*1910 基因相关显著，说明MG 发病与多基因遗传有关。MG 的发病除了与遗传基因有关外，还包括外在环境影响，如本病常因病毒感染而诱发或使病情加重。胸腺为免疫中枢。不论是胸腺淋巴细胞(特别是T 细胞)，还是上皮细胞(特别是肌样细胞，含有nAchR 特异性抗原)，遭到免疫攻击，打破免疫耐受性，引起针对nAchR 的自身免疫应答，因此使MG 发病。
小儿重症肌无力一般分为3 型：1.新生儿一过性重症肌无力(transient neonatal myasthenia gravis) 是发生于患重症肌无力的母亲所生的新生儿的一过性肌无力。仅见于母亲患MG 所生的新生儿，发生率为该类母亲所生新生儿的1/7。患儿出生后数小时至3 天内出现肌无力，均出现球部肌肉麻痹，表现哭声低弱，吸吮、吞咽及呼吸困难，面肌无力，主动运动可减少。半数患婴全身性肌张力低下，拥抱反射及深反射减弱或消失，通常无眼外肌麻痹。其症状与母亲患病的时间及妊娠期治疗与否无关。易于为胆碱酯酶抑制剂所缓解，但多数病例症状不著，可自行缓解。持续时间一般不超过5 周，一般半个月后病情可缓解。患儿血中nAchR-Ab 可增高，重症者也可以死于呼吸衰竭。2.先天性肌无力综合征(congnital myasthenia syndrome) 是指非重症肌无力母亲所生婴儿发生的重症肌无力，本病与常染色体遗传有关，同胞也常患此病。多数病例胎动即弱，出生后以对称、持续存在、不完全眼外肌无力和上睑下垂为特点，血清中无nAchR-Ab。病程一般较长，少数患儿可自行缓解。新生儿期主要表现为哭声低弱、喂养困难。本型初发时症状较轻，诊断常比较困难。少数病例可自然缓解，但多数常持续时间长，症状不重而对胆碱酯酶抑制剂的反应很差。3.少年时重症肌无力(juvenile myasthenia gravis) 为后天获得性肌无力，是小儿重症肌无力中最常见的一型。发病年龄为2～20 岁，多数于10 岁以前发病。女∶男为2～6∶1，发病可以为隐匿性，也可以急性起病，常为急性发热性疾病所诱发。可以查到血清中nAchR-Ab。国外病例大多在10 岁以后发病，以全身型为主，而国内资料与香港及日本报道发病多在幼儿时期(2～3 岁)，眼肌型为主。此为儿童MG 最常见的类型，现重点叙述如下。(1)临床特点：本病起病隐袭，也有急起爆发者。首先受累者常常为脑神经支配的肌肉，最常见者为上睑下垂，少数以球部肌肉无力或四肢躯干肌肉无力为首发症状。肌无力的症状及体征均为晨轻暮重，亦可多变，后期可处于不全瘫痪状态。肌无力活动后加重，休息后减轻。一般无肌萎缩，无肌束颤动，腱反射正常或减弱，无感觉障碍。个别病例以急性暴发型肌无力起病，多见于2～10 岁小儿，既往无肌无力病史，以呼吸衰竭为首发表现，在24h 之内出现急性延髓性麻痹，应注意与脊髓灰质炎及暴发性脑神经型吉兰-巴雷综合征鉴别。本病主要累及骨骼肌，也可有心肌损害，但多无明显主诉，而文献报道MG患者尸检25%～50%有心肌损害。重症肌无力伴有其他疾病，如胸腺瘤，其次为甲状腺功能亢进，并少数伴类风湿关节炎，多发性肌炎，红斑狼疮，自身溶血性贫血等。半数病人在病程早期经历过1 次以上的缓解期。精神创伤、全身感染、电解质紊乱，内分泌失调及过度劳累等可使症状加重。(2)MG 分型：为标明MG 肌无力分布部位，程度及病程，一般还采用Ossernen改良法分为以下类型：Ⅰ型(眼肌型)：病变仅眼外肌受累，临床多见，更多见于儿童。Ⅱ型(全身型)：ⅡA 型表现眼、面和肢体肌无力；ⅡB 型全身无力并有咽喉肌无力，又称延髓性麻痹型。Ⅲ型(爆发型)：突发全身无力，极易发生肌无力危象。Ⅳ型(迁缓型)：病程反复2 年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。Ⅴ型(肌萎缩型)：少数病人有肌萎缩。本病病程迁延，其间可缓解，复发，或恶化。感冒，腹泻，激动，疲劳，月经，分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象，危及生命。(3)MG 危象：是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌(包括膈肌，肋间肌)及咽喉肌严重无力，导致呼吸困难。多在重型基础上诱发，感染是危象发生的最常见的诱发因素，伴有胸腺瘤者易发生危象。危象可分为3 种：①肌无力危象：为疾病本身肌无力加重所致，此时胆碱酯酶抑制剂往往剂量不足，加大药量或静脉注射腾喜龙(依酚氯铵)后肌力好转。常由感冒诱发，也可发生于应用神经-肌肉阻滞作用的药剂(如链霉素)，大剂量皮质类固醇，胸腺放射治疗或手术后。②胆碱能危象：是由于胆碱酯酶抑制剂过量，使ACh 免于水解，在突触积聚过多，表现胆碱能毒性反应：肌无力加重，肌束颤动(烟碱样反应，终板膜过度除极化)；瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)，出汗，唾液增多(毒素碱样反应)：头痛，精神紧张(中枢神经反应)。注射腾喜龙(依酚氯铵)无力症状不见好转，反而加重。③反拗性危象：对胆碱酯酶抑制剂暂时失效，加大药量无济于事。儿科无此危象的报道。
1.抗胆碱酯酶药 常用药物包括溴新斯的明(neostigmine)、嗅吡斯的明(pyridostigmine)等。主要作用为抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的降解，从而提高突触间隙中乙酰胆碱的浓度，起到治疗作用。溴吡斯的明作用时间持续4～6h，副作用较小，常为首选药物。剂量依病人年龄及对药物的反应而定。开始治疗时应用小剂量，达到满意疗效后即应维持，最好在药物效应尚未消失前给予下一次药物，以免发生肌无力危象。用药期间要注意胆碱能副作用，以免过量出现胆碱能危象。一般用药剂量为：嗅吡斯的明，婴幼儿每次5～10mg，年长儿每次15～30mg，2～4 次/d；新斯的明口服剂量为嗅吡斯的明的1/4(一般剂量为7.5～15mg/d)。总之，胆碱酯酶抑制剂作为一种有效的对症、辅助治疗药物，不宜长期单独应用。用药因人、因时而异，从小剂量开始给药，逐步加量，以能够维持患者进食和起居活动为宜。长期依赖，滥用胆碱酯酶抑制剂，有碍AchR 修复，须避免此类药物的弊端。辅助药物如氯化钾、麻黄碱等可加强新斯的明的作用。忌用对神经-肌肉传递阻止的药物，如各种氨基糖苷类的抗生素、奎宁、奎尼丁、普鲁卡因胺、普萘洛尔(心得安)、氯丙嗪以及各种肌肉松弛药。2.免疫抑制药 肾上腺皮质激素可抑制机体的自身免疫反应，恢复Ach R 的正常功能而起到治疗作用。既往认为肾上腺皮质激素适用于：①严重的全身性重症肌无力；②虽为眼肌型但对抗胆碱酯酶药反应差；③胸腺切除术后而疗效不佳或症状恶化等。近年来多数作者主张对几乎所有重症肌无力患者采用激素疗法。(1)皮质类固醇：为最常用的免疫治疗药物，无论是眼肌型还是全身型都可选用，剂量一般为泼尼松1～2mg/(kg・d)，采用剂量渐加或渐减法。获稳定疗效后或出现明显副作用时逐渐减量维持治疗，总疗程约需2 年以上，停药要缓慢。病初使用甲泼尼龙冲击疗法，儿童20mg/(kg・d)，静脉滴注，连用3～5 天，起效快，适用重症或危象患者，用药方便，甚至可取代血浆交换疗法。但有一过性高血糖，高血压，继发感染及胃出血等不良反应，值得重视。病情缓解后逐渐减量改为泼尼松小剂量，隔天晨服，维持至少1 年以上。大剂量类固醇可使病情加重多发生在用药1 周内，可促发危象。发生机制是直接阻抑AChR 离子通道。因此应做好呼吸抢救准备。(2)其他免疫抑制药：可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素，对难治病例、发生危象病例、胸腺切除术后疗效不佳者有效。需注意血象和肝、肾功能的变化。3.胸腺切除 胸腺切除仍然是MG 的基本疗法。适应于激素治疗1 年以上停药后症状复发者，或激素治疗无明显疗效者。于疾病的最初数年手术效果较好，甚至可获痊愈。手术后继续用泼尼松1 年。适用于：(1)全身型MG：药物疗效不佳，宜尽早手术。发病3～5 年内中年女性患者手术疗效甚佳。(2)伴有胸腺瘤的各型MG 患者：疗效虽较差，应尽可能手术切除病灶。(3)儿童眼肌型患者：手术虽有效，是否值得手术仍有争议。做好围术期的处理，防治危象，是降低病死率的关键。4.血浆置换及其他疗法 血浆置换能迅速清除血浆中AChRab 及免疫复合物等，有助于病情缓解，用于抢救危象，可使症状迅速缓解，但作用短暂，必须接上后续治疗。其治疗方法包括加用氯化钾或麻黄素(麻黄碱)等。由于价格昂贵，目前尚未推广应用。5.人血丙种球蛋白 用大剂量人血丙种球蛋白，0.4g/(kg・d)，静脉滴注，连用5 天。治疗病情严重全身型MG 患者，迅速扭转危象，或用于手术前准备，安全有效。用后需及时加用其他治疗。6.避免应用加重肌无力的药物 包括新霉素、链霉素、卡那霉素、多黏菌素B、林可霉素(洁霉素)、奎宁、奎尼丁、普萘洛尔(心得安)、苯妥英钠等。7.肌无力危象及胆碱能危象的治疗 儿科病例危象发生率2.2%，病死率0.8%。一旦发生危象，呼吸肌瘫痪，要特别注意保证呼吸道通畅。应立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸，同时明确何种危象，进行对症处理。在危象处理过程中保持气道护理的无菌操作、雾化吸入、保持呼吸道通畅、防止肺部感染及肺不张等并发症是抢救成功的关键。发生肌无力危象时应用足量抗胆碱酯酶药物。胆碱能危象时则要停用抗胆碱酯酶药，可给予阿托品对抗其毒蕈碱样作用。8.放射治疗 至今胸腺放射治疗还是对MG 一种确实有效的治疗方法。被称做是“非手术的手术治疗”。适用于：(1)MG 药物疗效不明显者，最好于发病2～3 年内及早放射治疗。(2)巨大或多个胸腺瘤，无法手术或作为术前准备治疗。(3)恶性肿瘤术后追加放射治疗。
预后：本病的预后，一些病例在发病后数月或数年后自行缓解；一些儿童期病例可持续到成人时期。眼肌型在青春前发病者预后较青春后发病者好，单纯眼肌型约1/4 患儿在最初2 年内可有1 次自然缓解。但以眼部症状起病者，约80%可逐渐累及其他肌群，只有20%患儿仅仅累及眼肌。多数病例经免疫抑制药、胸腺切除及胸腺放疗等治疗可能得以治愈。重症肌无力患儿最初几年的病死率为5%～7%，死于重症肌无力本身者，多数病程在5 年以内；死于继发感染者，多见于病程5～10 年的患儿；死于呼吸功能衰竭者，常见于病程10 年以上患儿。预防：本症病因尚未完全阐明，可能与病毒感染影响有关，应予积极预防。