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移植后淋巴增殖性疾病

移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferativedisorders,PTLD)作为器官和细胞移植后发生的最严重的并发症之一,在30 多年前已被认识,但是当时提出的有关问题至今仍不能完全回答。目前认为PTLD并不是一个独立的疾病,而是包括多种疾病形式的综合征,尽管在发病机制上多数与Epstein-Barr 病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)有关,但各种疾病形式之间存在不同的生物学和临床特征。在临床上多归于三种类型:①表现为感染性单核细胞增多症样的急性疾患,常在抗排异治疗后的2~8 周发生;细胞和分子遗传学分析显示为多克隆B 细胞增殖,即无细胞核型异常及IgH 基因重排等恶性转化的证据;约占PTL 病例的55%。②临床表现与前者相似;也为多克隆B 细胞增殖,但存在早期恶性转化的依据如克隆性细胞遗传学异常和(或) IgH 基因重排;约占30%。③临床上常表现为结外的局部实体瘤病变;为单克隆B 细胞增殖,伴恶性细胞遗传学异常和IgH 基因重排;约占15%。最新的WHO 分型又进一步地对PTL进行单独分型,为将来深入认识本病奠定基础。
Cincinnati 移植肿瘤登记处(Cincinnati Transplant Tumor Registry,CTTR)的6000 多例病人的资料显示,PTLD 是最常见的器官移植并发的恶性肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌和原位宫颈癌除外),占所有并发肿瘤的16%,在儿童移植病人并发的肿瘤中则高达52%。PTL 与普通人群发生的淋巴增殖性疾病具有不同的特征,在前者约93%为非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma,NHL),而后者中NHL 占65%。PTL 中的大部分NHL 为大细胞淋巴瘤,其中绝大部分为B 细胞性,结外病变常见,约占70%病例。PTLD 也可以起源于T 淋巴细胞,有一组报道占12.5%。与普通人群发生的淋巴增殖性疾病比较,PTLD 对治疗反应差,预后不良。

病因 症状 预防 治疗

目前基本明确引起PTL 的主要原因是免疫抑制和EBV 感染。尽管各种免疫抑制剂在发病中的具体作用尚不清楚,但总体的免疫抑制程度是决定发生本病的主要因素。EBV 特异T 细胞介导的免疫功能损伤在发病中起重要的作用。在正常情况下,EBV 感染的B 细胞受控于细胞毒T 细胞,B 细胞的生长和死亡处于平衡状态。一旦T 细胞功能损伤,这种平衡即被打破,从而导致PTL 的发生。
感染了EBV 的骨髓供者机体中约有1/100 万的B 细胞为携带病毒的转化B 细胞,这些细胞在健康的供者体内如前所述处于平衡状态。但是,为了减少移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)进行去T 细胞移植时,移植物中保留的转化B 细胞将逃逸细胞毒T 细胞的监护而迅速增殖。已有资料显示同时去除移植物中的成熟T 和B 细胞(如soybean lectin 去除法)能明显减少异基因骨髓移植后EBV 相关PTLD 的发病率。另一方面,骨髓移植受者在移植前自身免疫功能摧毁也为转化的B 细胞带来增殖机会,骨髓移植后早期是发生PTLD 危险的时期。PTLD 在儿童较常见的原因也与这一人群在移植前EBV 血清学阴性比例较高有关。

50%以上PTL 病人表现为结外肿块,累及器官包括胃肠道、肺、皮肤、肝、CNS 和移植物自身,尤其CNS 受累,见于20%~25%病人,这在普通人群少见。移植物受累的概率也很高,与CNS 的相似。移植物受累可以导致移植脏器的功能异常。
1.减低免疫抑制强度 减低免疫抑制强度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明显改善。
对于严重病人可将泼尼松减至维持量7.5~10mg/d,并停用其他免疫抑制剂,如果无疗效(指在10~20 天内肿瘤肿块无缩小)则需考虑其他治疗。对于病灶局限的病情较轻的病人,停用硫唑嘌呤,泼尼松和环孢素(或他克莫司(FK506))剂量减半,必要时在2 周后再减半免疫抑制强度。
2.抗病毒治疗 阿昔洛韦有或更昔洛韦与其他方法一起用于治疗PTL。
3.化学治疗和放射治疗 对于单克隆恶性转化的PTL,首选的治疗方法也是减少免疫抑制强度,如果没有效果再选择化疗或其他方法。新近的资料表明强烈化疗如CHOP 或ProMACE-CytaBOM 等方案对于这些病人具有更好的疗效。在化疗期间停用所有的免疫抑制治疗,在最后一个疗程化疗结束后再重新开始应用。对有局灶性病变或CNS 受累的病人,在受累部位进行放疗是有益的。
4.干扰素α 干扰素α具有抗病毒作用,因此也用于本病的治疗。干扰素α(500 万U,每周3 次)治疗3 个月为一疗程。
5.免疫治疗
(1)抗B 细胞抗体:应用小鼠单克隆抗体CD21 和CD24 治疗。此外,抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(美罗华)也在临床试验之中,并已初步取得较好的疗效。
(2)过继免疫治疗:LAK 细胞治疗。另一用于严重的多克隆PTL 和一些单克隆B 细胞淋巴瘤的过继免疫治疗的方法是供者淋巴细胞输注或EBV 特异的T 细胞株细胞输注。
(3)静脉输注免疫球蛋白:常与其他方法联合应用。
预后:文献报道本病的总的生存率为25%~35%,预后随着疾病的克隆性和严重程度的不同而变化。单克隆恶性淋巴瘤的死亡率高达80%,其中T 细胞淋巴瘤的预后更差。用于普通人群NHL 患者的国际预后指数(IPI)在PTL 病人预后判断中的应用价值有限。一组61 例病人的多元分析资料表明,一般状况2 级和累及1个以上病灶是2 个预后差的指标,中位随访22 个月时,在有1 个和2 个预后差指标的两组病人中,前者和后者的中位生存期分别为34 个月和1 个月。
预防:由于PTL 的发生与免疫抑制程度密切相关,预防的措施主要是减少病人应用过多的免疫抑制剂。一组82 例肾移植儿童病人的资料显示,1989~1992 年的29 例病人在用以FK506 为基础的抗排异方案治疗后,其中5 例发生了PTL,发病率为17%;1993~1996 年的53 例病人采取了快速减少FK506 和糖皮质激素用量,而仅2 例发展为PTL,即发病率降为4%。
目前抗 EBV 特异的细胞毒T 细胞已预防性地用于高危发生EBV 诱导的淋巴瘤的异基因骨髓移植受者中。此外,由于供者B 细胞似乎是骨髓移植后EBV 相关淋巴瘤的起源,去除供者B 细胞可能也是一种较简单的预防措施。