幼年型类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)是以慢性关节炎为特征的一组疾病，其起病方式、病程和转归都各不相同，该病命名繁多，诸如Still 病，儿童慢性关节炎，幼年关节炎，幼年慢性多关节炎等，不同国家命名不同。国际风湿病学联盟儿科常委专家组将儿童时期不明原因关节肿胀持续6 周以上这类关节炎统一定为幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，从而取代幼年类风湿关节炎和幼年慢性关节炎两个分类标准。
病因
症状
预防
治疗
1.病因 JRA 病因不清，多年积累的资料认为与感染诱发易感人群产生异常免疫反应有关，现分述如下：(1)感染因素：约35% JRA 病人关节液细胞中能分离出风疹病毒，有些全身型JRA 病人有柯萨基病毒或腺病毒感染的证据。研究者还发现相当多的JRA 病儿有微小病毒B19(HPV-B19)感染的线索。(2) 遗传因素： 有很多资料证实主要组织相容性复合基因(major histocompatibility complex，MHC)特性决定了个体在一定条件下是否发生异常免疫反应及发生何种类型、何种程度的免疫反应，决定了该个体是否发生免疫损伤。因此人们特别感兴趣是否有特异性MHC 位点决定是否发生自身免疫性疾病。(3)免疫学因素：JRA 病人整体与局部的免疫反应异常已有很多研究证明。在JRA 病程中不同时期可以测出不同的优势T 细胞克隆，最多见的是CD4 阳性T细胞，它们可能受到了不同的抗原刺激。2.临床分型 JRA 分型标准在各国不断有所改变。大多数风湿病学专家都认为儿童时期的关节炎是一种异质性疾病。目前，这一类疾病尚无统一的分类标准。在美国称为“幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)”(表1)，而在欧洲称为“幼年慢性关节炎”(juvenile chronicarthritis，JCA)。这两者包括的内容亦不一样：美国的分类标准包括全身型关节炎、多关节炎(类风湿因子阳性组、类风湿因子阴性组)和少关节炎及扩展型少关节炎，虽然名为类风湿性关节炎，但其中只有15%类风湿因子阳性，故这个名称不确切。同时这一分类不包括儿童时期的强直性脊柱炎；而欧洲分类标准则包括范围很广，除上述几种关节炎外，幼年强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎及其他结缔组织病所引起的关节炎均包括在内。儿童时期慢性关节炎是一组疾病，其起病方式、病程和转归都各不相同，推测的病因也不一致。为了便于国际协作组对这类疾病免疫遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行合作研究，国际风湿病学联盟儿科常委专家组(Classification Taskforce of Pediatric Standing Committee of International League of Association for Rheumatology，ILAR)经过多次讨论[1994 年智利圣地亚哥，1997 年南非德本(Durhan)和2001 年加拿大埃得蒙顿]，将儿童时期不明原因关节肿胀持续6 周以上这类关节炎统一定为幼年特发性关节炎。
1.全身发病型幼年类风湿性关节炎 全身发病型幼年类风湿性关节炎(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis，Sys-JRA)约20%JRA 病人表现此型，有突出的关节外症状和关节炎症状，全身症状包括弛张热、皮疹、脾肿大、淋巴结肿大、心包炎、胸膜炎、腹痛、白细胞增多、贫血，偶尔还发生弥散性血管内凝血。(1)发热是全身发病型的突出特征，每天1～2 次体温升高，达39～40℃，每天体温可降至正常或接近正常，病儿发烧时表现出重病容，热退后玩耍如常，病情呈戏剧性变化。发热可续数周，甚至数月。(2)皮疹是Sys-JRA 另一特征，一般在高热时出现，热退后消失，常于夜间明显，次晨消退，不留痕迹，局部加热也可诱发皮疹。皮疹多呈淡红色斑点或环形红斑，见于身体任何部位包括手脚心。偶有瘙痒，可见抓痕。(3)多数病人心包炎和胸膜炎病变轻微，虽然有些病人述其胸痛，而多数人常无症状。偶见大量心包积液，需要减压治疗。肝、脾、淋巴结肿大可很明显，甚至类似恶性疾病。(4)肝功能试验多数变化较轻，且不会发生慢性肝病变。有肝功异常时要注意鉴别是否因肝毒性药物所致，尤其是非甾体抗炎药和甲氨蝶呤所致。少部分病儿在使用大剂量水杨酸制剂后出现肝区痛，肝酶显著升高和凝血异常等肝毒性症状。(5)弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)综合征是全身型JRA 潜在的致死性并发症，应尽快使用糖皮质激素。有人报告用肌注金制剂治疗全身型JRA 病儿曾发生这种综合征。(6)全身发病型JRA 可发生严重腹痛，可能是肠系膜淋巴结病变或腹膜炎引起的症状。中枢神经病变可表现为惊厥，行为异常，有时也见脑电图异常。长期疾病反复发作可致发育迟延，其机制还不清楚，可能与活动性炎症影响代谢、营养摄入不足以及糖皮质激素应用有关。(7)本型关节表现可以是典型的关节炎或只有肌痛、关节痛；病儿易受激惹、拒绝站立或移动，看上去似乎像全身性损伤。一般在高热时疼痛更加明显，而热退时关节症状随之改善，全身症状突出时关节症状常被忽视。多数人关节症状在几周内逐渐改善，偶见有些病例在全身症状出现数周，甚至数月或更长时间后也未见明显的关节症状。但统计表明本型多数患儿有关节受累。2. 类风湿因子阴性多关节型JRA 类风湿因子阴性多关节型JRA(seronegative polyarticular juvenile rheumatoid arthritis)JRA 病人中20%～30%病儿在发病的几个月内累及多个关节，而无明显全身性表现，且RF检测阴性。病变关节至少4 个以上，除脊柱关节外几乎所有的关节均可受累，甚至手足掌的小关节、颈椎、髋关节受累也不少见。关节症状多表现为肿胀、疼痛、发热、触痛、活动障碍。指趾关节受累者，呈现典型梭形肿胀；累及颞颌关节表现为张口困难，幼儿可诉耳痛，病程长者，可影响局部发育出现小颌畸形；累及喉杓(环状软骨-杓状软骨)可致声哑、喉喘鸣和饮食困难。部分患儿早晨的关节活动障碍尤为明显，称为晨僵。病变关节一般不发红。关节腔内可有大量渗出，明显骨膜炎症使关节症状非常突出。3. 类风湿因子阳性多关节炎型JRA 类风湿因子阳性多关节炎型JRA(seropositive polyarticular juvenile rheumatoid arthritis)本型表现为多关节炎(＞4 个关节)伴类风湿因子(RF)阳性，占JRA 的5%～10%，年龄多在8 岁以上，多为女性。在疾病活动时RF 常呈高效价阳性，关节病变形式与RF 阴性型多关节炎及成人类风湿关节炎类似。本型至少有50%左右的病人发生严重关节炎，且对目前常用的药物治疗反应不佳。本型容易发现皮下类风湿结节，与成人类风湿关节炎所见相同，少数人还发生类风湿性血管炎。本型病儿HLA 类型与成人类风湿性关节炎有很大程度一致性，如HLA-DR4 阳性率均高。本型病人中偶有并发干燥综合征及Fetly 综合征的报告。全身症状可见低热，不适，体重下降，生长延迟等。4.少关节型JRA 少关节型JRA(pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis)病人中有50%左右在病初6 个月内甚至整个病程中仅限于一个或很少几个(≤4 个)关节受累，且通常发生大关节病变，呈不对称分布，这种少于4 个关节受累的JRA 被定义为少关节型。就关节炎表现而言少关节型与多关节型并无差别，组织学改变均以滑膜炎症为基础。
由于目前对JRA 的原因和演变过程知之甚少，因此治疗原则主要是对症治疗、而非对因治疗。医师应尽量避免使用副作用严重的药物及有害无益的治疗手段。抗炎与理疗是治疗的基本措施。在漫长的治疗过程中要告知家长本病的慢性特征；要让病儿与家长树立战胜疾病的信心，尽量避免心理创伤，保证患儿正常的生长发育。1.水杨酸制剂和非甾体抗炎药 水杨酸制剂治疗JRA 已有多年历史，其有效性也为大家所熟知，但有近半数病儿在水杨酸制剂治疗后出现肝毒性和严重的胃肠道反应，因此需要监测肝功能和是否发生胃肠出血。由于担心发生Reye 综合征，所以在接触水痘或流感样疾病时主张停止使用水杨酸制剂。在应用水杨酸制剂几周之后无明显疗效时应改用其他药物。目前应用的水杨酸制剂以肠溶阿司匹林(ASP)为代表，推荐剂量为50～80mg/(kg?d)，分3～4 次服。有效血浓度为20～30mg/dl，1～4 周内见效，病情缓解后使用剂量为10～30mg/(kg?d)，维持疗程可达数月。赖氨匹林和精氨匹林是阿司匹林(ASP)新型制剂，疗效同阿司匹林(ASP)，而不良反应很少，易为儿童接受。许多解热镇痛药均有抗炎、抗风湿作用，鉴于它们在化学结构上与甾体类药物(如肾上腺皮质激素)不同，因此这类药物被统称为非甾体类抗炎药(NSAID)，阿司匹林(ASP)也同属NSAID 范畴。2.柳氮磺吡啶 因柳氮磺吡啶(sulfasalazine)治疗成人类风湿性关节炎有效而转用于JRA。该药是氨基水杨酸与磺胺吡啶通过偶氮键结合而成，其水杨酸部分在肠道不吸收。有观察证明该药治疗少关节型JRA 及强直性脊柱关节病有效，但见效时间慢。该药可长期服用，且不良反应不明显，个别人会出现轻度胃肠道反应、白细胞减少、皮疹等。少数人因出现严重腹泻而需停药。严重不良反应主要发生在全身发病型JRA 病人，其机制不清。3.甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是抗叶酸制剂，治疗JRA 的作用机制不完全清楚，可能与抑制叶酸代谢、抗体合成、白三烯生成及抑制白细胞介素-1(IL-1)活性等作用有关。有些研究还证明甲氨蝶呤(MTX)能抑制成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞增生及中性粒细胞、天然杀伤性细胞的炎症反应。近年已有大量资料表明了甲氨蝶呤(MTX)临床应用的有效性和安全性，因此更多的人主张对确诊为JRA 的病人早期使用甲氨蝶呤(MTX)，尤其是用NSAID 治疗无效的全身发病型或RF 阳性JRA 病人。甲氨蝶呤(MTX)起效时间3～12 周，病情缓解后仍需维持一段时间。4.金制剂 一些对NSAID 无效的病人经注射金制剂可能见效。若有认真监测，使用金制剂也比较安全。每次注射前需要查全血细胞计数，血小板计数及尿分析；体检要注意有无皮肤黏膜损伤；用药剂量以硫代苹果酸金钠为例，每周剂量为1mg/kg，可以从0.25mg/kg 开始逐渐增加剂量。近1/3 患儿可能有严重不良反应，如白细胞、粒细胞减少、血尿、蛋白尿、肝功损害等，此时必须停药。口服金(如金诺芬)虽比注射金不良反应轻，但其疗效并不优于安慰剂(Giannini等，1990)，常用剂量为0.1～0.2mg/(kg?d)。5.羟氯喹 临床观察发现部分类风湿关节炎病人用抗疟药氯喹治疗有效，但一直因担心其致视网膜不可逆损伤而特别慎用于儿童。过量服用氯喹有严重毒性作用，且无有效解毒药。最常见的副作用是药物在角膜沉积，视网膜沉积并致其斑点状变性是最严重的后果，因此需要在用药同时随时监测视野。而羟氯喹(Hydroxycloroquine)则比普通氯喹副作用少得多，有人观察使用羟氯喹1 年以上未见眼部疾患发生。羟氯喹剂量为5～7mg/(kg?d)，目前普通氯喹已很少有人使用。6.青霉胺 经验表明JRA 病人用青霉胺(Penicillamine)治疗也有一定效果，但Brewer 等人的双盲对照研究(1986)并未显示青霉胺比安慰剂有更佳疗效；但在同一研究中羟氯喹也未显示比安慰剂有更好疗效。青霉胺最大用量为10mg/(kg?d)(最大剂量＜750mg/d)，可从小剂量(50mg/d)开始，观察疗效，逐渐增加剂量。7.糖皮质激素 糖皮质激素可以戏剧性地减轻JRA 关节炎症状，但长期使用极具风险，且糖皮质激素并不能治愈风湿性关节炎，即使在用药过程中也不能阻止关节破坏的进展。用糖皮质激素往往撤减困难，一旦停药将出现严重的复发。由于JRA 的慢性病程常致糖皮质激素应用数月、数年，其带来的严重不良反应将难以避免，因而除非其他药物宣告无效，一般避免使用糖皮质激素治疗。全身发病型JRA 与伴虹膜睫状体炎病儿有用糖皮质激素治疗的指征，但给药剂量宜采用能控制症状的最小剂量，且避免长期使用。采用小剂量隔天或静脉冲击方法也一样有疗效，且可能避免一些主要副作用。Picco 等用甲泼尼龙(甲基强的松龙)中、小剂量冲击[5mg/(kg?d)，共3 天，以后2.5mg/(kg?d)，3 天]后改为泼尼松(强的松)1mg/(kg?d)的方法治疗危重全身发病型JRA，其结果与一开始就用泼尼松(强的松)1mg/(kg?d)的方法比较，发现可以较快获得临床缓解，不良反应少，且激素撤减较快。有人用小剂量泼尼松(强的松)[0.25～0.5mg/(kg?d)]治疗严重多关节炎也有较佳疗效。8.免疫抑制剂 虽然Ansell 和Pistoia 等人(1993)的研究均已表明环磷酰胺(CTX)治疗成人类风湿性关节炎有效，国内也有环磷酰胺(CTX)治疗JRA 的成功经验，但仍缺乏大系列，严格对照的资料。一般不主张在症状轻、无生命危险的JRA 病人中应用免疫抑制剂。也有用环孢素、硫唑嘌呤治疗类风湿关节炎的报告，但其有效性与安全性均需慎重评价。9.降阶治疗 大约在20 世纪80 年代提出了治疗类风湿关节炎的“金字塔”方案：即以NSAID 为一线药物；以青霉胺，柳氮磺胺吡啶，抗疟药，金制剂等慢作用药物(SARD)为二线药物；糖皮质激素，甲氨蝶呤及免疫抑制剂为三线药物构成的一个选药“金字塔”，治疗从一线药开始，反应不佳再逐渐使用二、三线药。经过十多年用药实践，现多数医师认为；由于等待每一种药物发挥疗效使得病情迁延反复，逐渐加重，造成不可逆的关节损害，错失了控制病情的良机(1.5～2.0年内)。因此认为“金字塔”方案过于保守，对于顽固性病例，严重危及生命和关节并发症十分突出及糖皮质激素撤减困难病例，可尽早采用联合用药方案，以求尽快控制病情，此后再逐渐减少药物品种和剂量，这种方案称为“降阶方案”(step down bridge)。降阶方案可采取2～3 种药物联合，但同类药中不可使用2 种，一般可采用NSAID＋甲氨蝶呤(MTX)，或NSAID＋甲氨蝶呤(MTX)＋糖皮质激素，或糖皮质激素＋甲氨蝶呤(MTX)。近年认为甲氨蝶呤(MTX)可以作为JRA 病人联合治疗的首选药物，撤药次序首撤激素和NSAID，而慢性作用药物(SARD，包括柳氮磺吡啶、羟氯喹、青霉胺和金制剂)和甲氨蝶呤(MTX)可以是长期维持治疗的一个重要选择。但部分轻症病人单用NSAID 足以控制病情，不可盲目应用联合治疗。10.生物学制剂 大剂量免疫球蛋白的静脉滴注(IVIG)治疗难治性全身发病型JRA 的疗效尚未能得到确认。Uziel 报告IVIG 治疗27 例全身型JRA 获症状改善，热退、激素用量减少，因此作者建议IVIG 用于重型全身发病型JRA 或长期治疗无效者。其他报告也认为IVIG 可缓解晨僵、关节外症状和减少激素剂量。Elliott 等人用抗TNFa 单克隆抗体治疗儿童全身型JRA[10mg/(kg?次)，1 周1～2 次]有明显的退热及缓解厌食、浆膜炎等作用。用药后还见IL-6、可溶性TNFa受体、IL-1 受体拮抗药(IL-1ra)以及C 反应蛋白水平下降等免疫下调作用。该药虽能明显缓解全身症状，但对关节症状改善不明显。11.理疗 理疗对保持关节活动、肌力强度是极为重要的。所有儿童病例都要尽早开始为保护关节活动及维持肌肉强度所设计的锻炼。有些简单方法如清晨热浴、中药热浴都可能减轻晨僵及病情。明智地选择锻炼方式或夹板固定等手段有利于防止发生或纠正关节残废。12.外科手术 偶尔需要骨科手术来治疗JRA，如早期施行的滑膜切除术偶有成功报告，但在儿童病例中治疗价值极有限。对严重关节破坏和残废病人可用关节置换术，尤其是髋和膝关节置换术可以助其恢复正常功能，但手术时机应选在儿童生长发育成熟之后才能进行。有些病人理疗无效后可采用肌肉松解术来减轻关节挛缩。13.眼科治疗 要与眼科医师一道联合治疗JRA 病人虹膜睫状体炎，由于早期治疗的重要性，对JRA 病人，尤其是少关节Ⅰ型病人应每季度作一次裂隙灯检查，局部使用皮质激素和阿托品可以有效控制眼部的炎症。局部用药无效时也可以采用全身用药或局部注射皮质激素。14.淀粉样变治疗 淀粉样变是JRA 潜在的致死性并发症，欧洲及世界上其他一些国家统计大约有6%的JRA 病人发生淀粉样变，但在美国病人中发生率极低，中国儿童极少报告。苯丁酸氮芥可用于淀粉样变治疗。
预后：JRA 总体预后较好，给予适当处理后75%的病人不会严重致残，并发症主要是关节功能丧失而致残或因虹膜睫状体炎所致的视力障碍。当然JRA 不同亚型预后不同；RF 阴性JRA 80%～90%病儿预后良好，尽管其中一部分病儿长期处于活动状态，但较少发生关节功能残废。约有半数以上RF 阳性JRA 多关节型病人要发生永久性关节破坏和残废。全身型JRA 病人经长期随访(7～10 年)也有25%左右发生严重关节残废，虽然这些病儿RF 均阴性。少关节Ⅰ型病人一般保留完好的关节功能，但有10%～20%病儿在疾病后期出现多关节炎表现，这部分人可能要出现关节破坏。少关节炎Ⅰ型病人中30%～50%要发生慢性虹膜睫状体炎，引起视力损害。少关节炎Ⅱ型病人预后不定，一部分人最终发展为慢性脊柱关节病，但一般不会严重丧失关节功能。总而言之，JRA 病人预后多数良好(约75%)，最终缓解率高，不留残废，但就个例而言预后难测，有些人在历经数年缓解后在成人期偶尔也会出现复发。有研究认为IgM 型RF 阳性滴度越高预后越差。预防：本病病因不清,与感染诱发机体异常免疫反应有关。应积极防治各种感染性疾病，注意营养、增强体质和做好预防接种工作等等。