发病机制迄今尚未明显。一致认为肺癌的发病与下列因素有关:
一、吸烟
已经工人吸烟是肺癌的重要危险因素,1999年WHO年报,几乎所谓肺癌患者的发病与吸烟有关。国内的调查均证明80%-90%的男性肺癌与吸烟有关,女性约19.3%-40%。吸烟者肺癌死亡需比不吸烟者高10-13倍。吸烟量越多,吸烟年限越长,开始吸烟年龄越早,肺癌死亡率越高。戒严使患肺癌的危险性随戒烟年份的延长而逐渐降低,戒烟持续15年才与不吸烟者相近。吸纸烟者比吸雪茄、烟斗者患病率高。经病理学证实,吸烟与支气管真皮细胞纤毛脱落、真皮细胞增生、鳞状上皮发生、核道导形变密切相关。动物实验也证明,吸入纸烟的烟可使田鼠、狗诱发肺癌。纸烟中含有各种致癌物质,如苯并芘,为致癌的主要物质。
被动吸烟也容易引起肺癌。1979年第四界国际肺癌会议中报告中丈夫吸烟者肺癌危险性增加50%,其危险度水丈夫的吸烟量增加而增高,停止吸烟则减少。上海市进行了人群发病的1500对配对调查说明肺癌和被动吸烟的危害性只存在于18岁以前接触吸烟者,而18岁以后与被动吸烟的相关不大。
二、职业致癌因子
已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉、无机砷化合物、二氯甲醚、铬及其些化合物、镍冶炼、氡及氡子体、芥子体、氯乙烯、烟煤、焦油和石油中的多环芳烃、烟草的嘎热产物等。约15%的美国男性肺癌和5%女性肺癌与职业因素有关;在石棉厂工作的吸烟工人肺癌死亡率为一般吸烟者的8倍,是不吸烟也不接触石棉者的92倍。可见石棉有致癌作用,还说明吸烟与石棉有致癌的协同作用。
三、空气污染
空气污染包括室内小环境和室外大环境污染。如室内被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中可能产生的致癌物。有资料表明,室内用煤,接触煤烟或和不完全燃烧物为肺癌的危险因素,特别是对女性腺癌,烹调时加热所释放出的油烟雾也是致癌因素,不可忽视。
城市中汽车废气、工业废气、公路沥青都有致癌物质春天,其中主要是苯并芘。有资料统计,城市肺癌发病率明显高于农村,大城市又比中、小城市的发病率高。上海某橡胶厂12年前瞻性调查分析,表明橡胶行业的防老剂虽然是橡胶工人患肺癌增高的一个原因,但步入吸烟危害性大,吸烟和橡胶职业有明显相加作用。云南锡矿中肺癌发病特别高,井下工人肺癌发病率435.44/10万,与吸烟因素平衡后,吸烟仍为致矿工患肺癌的主要因素。因此,城市大气污染应包括吸烟、职业暴露等因素。
四、电离辐射
大剂量电离辐射可引起肺癌,辐射的不同射线产生的效应也不同,如日本广岛释放的是种子和α射线,长崎则仅有α射线,前者患肺癌的危险性高于后者。美国1978年报告一般人群中电离辐射的来源约49.6%来自自然界,44.6%为医疗照射,来自X线诊断的电离辐射可占36.7%。
五、饮食与营养
动物实验证明维生素A及其衍生物β胡萝卜素能够抑制化学致癌物诱发的肿瘤。一些调查报告认为摄取食物中维生素A含量少或血清维生素A含量低时,患肺癌的危险性高。维生素A能作为抗氧化剂直接抑制甲基旦蒽、苯并芘、亚硝酸铵的致癌作用和抑制某些致癌物和DNA的结合,拮抗促癌物的作用,因之可直接干扰癌变过程。美国纽约和芝加哥开展的前瞻性人群观察结果说明食物中天然维生素A、β胡萝卜素的摄入量与十及年后癌症的发生呈负相关,其中最突出的是肺癌。
六、其他
美国癌症学会将结核列为肺癌发病因素之一。有结核病史,尤其是结核瘢痕者,男性患肺癌的危险是正常人群的5倍,女性患肺癌的危险是正常人群的10倍。有结核病史肺癌的主要组织学类型是腺癌。
近年研究表明,肺癌的发生与某些癌基因的活化及抗癌基因的丢失密切相关。
此外,病毒的感染、真菌毒素(黄曲霉菌)、机体免疫功能的低落、内分泌失调以及家族遗传等因素对肺癌的发生可能也起一定的作用。
肺癌的临床表现与其部位、大小、类型、发展的阶段、有无并发症或转移有密切关系。有5%-15%的患者于发现肺癌时无症状,主要症状包括以下几方面。
一、由原发肿瘤引起的症状
(一)咳嗽为常见的早期症状,肿瘤在气管内可有刺激性干咳或少量粘液痰。肺泡癌可有大量粘液痰。肿瘤引起远端支气管狭窄,咳嗽加重,多为持续性,且呈高音调金属音,是一种特征性的阻塞性咳嗽。当有继发感染时,痰量增加,且呈粘液脓性。
(二)咯血由于癌组织血管丰富常引起咯血。以中央型肺癌多见,多为痰中带血或间断血痰,常不遗引起患者重视而延误早期诊断。如侵蚀大血管,可引起大咯血。
(三)喘鸣由于肿瘤引起支气管部分阻塞,约有2%的患者,可引起局限性喘鸣。
(四)胸闷、气急赘瘤引起支气管狭窄,特别是中央型肺癌;或肿瘤转移到肺门淋巴结,肿大的淋巴结压迫主支气管或隆突;或转移至胸膜,发生大量胸腔积液;或转移至心包,发生心包积液;或有膈肌麻痹、上腔静脉阻塞以及肺部广泛受累,均可影响肺功能,发生胸闷、气促。如果原有慢性阻塞性肺疾病,或合并有自发性气胸、胸闷、气促更为严重。
(五)体重下降消瘦为肿瘤的常见症状之一。肿瘤发展到晚期,由于肿瘤毒素和消耗的原因,抗生素药物治疗疗效不佳。
(六)发热一般肿瘤可因坏死引起发热,多数发热的原因是由于肿瘤引起的继发性肺炎所致,抗生素药物治疗疗效不佳。
二、肿瘤局部扩展引起的症状
(一)胸痛约有30%的肿瘤直接侵犯胸膜、肋骨和胸壁,可引起程度的胸痛。戳肿瘤位于胸膜附近时,则产生不规则的钝痛或隐痛,疼痛于呼吸、咳嗽时加重。肋骨、脊柱受侵犯时,则有压痛但,而与呼吸、咳嗽无关。肿瘤压迫肋间神经,胸痛可累及其分布区。
(二)呼吸困难肿瘤压迫大气道,可出现吸气性呼吸困难。
(三)咽下困难癌侵犯或压迫史官可引起咽下困难,尚可引起支气管-食管瘘,导致肺部感染。
(四)声音嘶哑癌直接压迫或转移至纵隔淋巴结肿大后压迫喉返神经(多见左侧),可发生声音嘶哑。
(五)上腔静脉压迫综合征癌侵犯纵隔,压迫上腔静脉时,上腔静脉回流受阻,产生头面部、颈部和上肢水肿以及胸前部淤血和静脉曲张,可引起头痛和头昏和眩晕。
(六)Horner综合征位于肺言部的肺癌称上沟癌(Pancoast癌)可压迫颈部交感神经,引起并侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷,侧额部和胸壁无汗或少汗。也常有肿瘤压迫臂丛造成以腋下为主、向上肢内侧分设的火灼样疼痛,在夜间尤甚。
三、由癌远处转移引起的症状
(一)肺癌转移至脑、中枢神经系统时,可发生头痛、呕吐、眩晕、复视、共济失调、脑神经麻痹、一侧肢体无力甚至半身不遂等神经系统症状。严重时可出现颅内高压的症状。
(二)转移至骨骼,特别是肋骨、脊柱骨、骨盆时,则有局部疼痛和压痛。
(三)转移至肝时,可有厌食、肝区疼痛、肝大、黄疸和腹水等。
(四)肺癌转移至淋巴结锁骨上淋巴结陈是肺癌转移的部位,可以毫无症状,患者自己发现而来就诊。典型的多位于前斜角肌区,固定而坚硬,逐渐增大、增多,可以融合。淋巴结大小不一定反映病程的早晚。多无痛感。皮下转移时可触及皮下结节。
四、癌作用于其他系统引起的肺外表现包括内分泌、神经肌肉、结缔组织、血液系统和血管的异常改变,又称副癌综合征。有下列几种表现:
1、肥大性肺性骨关节病常见于肺癌,也见于胸膜局限性间皮瘤和肺转移癌(胸腺、子宫、前列腺的转移)。多侵犯上下肢长骨远端,发生杵状指(趾)和肥大性骨关节病。前者具有发生快、指端疼痛、甲床着为环绕红晕的特点。两者常同时存在,多见于鳞癌。切除肺癌后,症状可减轻或消失,肿瘤复发又可出现。
2、分泌促性激素引起男性乳房发育,常伴有肥大性肺性骨关节病。
3、分泌促肾上腺皮质激素样物可引起Cushing综合征,表现为肌力减弱、浮肿、高血压、尿糖增高等。
4、分泌抗利尿激素引起稀释性低钠血症,表现为食欲不佳、恶心、呕吐、乏力、嗜睡、定向障碍等水中毒症状地称旁利尿激素分泌失调综合征(SIADHS)。
5、神经肌肉综合征包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病等。发生原因不明显。这些症状与肿瘤的部位有无转移无关它可以发生于肿瘤出现前数年,也可作为一症状与肿瘤同时发生;在手术切除后尚可发生,或原有症状无改变,它可发生于各型肺癌,但多见于小细胞未分化癌。
6、高钙血症肺癌可因转移而致骨骼破坏,或由异生性甲状旁腺样激素引起。高血钙可与呕吐、恶心、嗜睡、烦渴、多尿和精神紊乱等症状同时发生,多见于鳞癌。肺癌手术切除,血钙可恢复正常,肿瘤复发又可引起血钙增高。
此外在燕麦细胞癌和腺癌追还可见到因5-羟色胺分泌过多造成的类癌综合征,表现为哮鸣样支气管痉挛、阵发展形成心动过速、水样腹泻、皮肤潮红等。还可有黑色棘皮症及皮肌炎、掌跖皮肤过度狡化症、硬皮症,以及栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、血小板减少性紫癫、毛细血管病性渗血性贫血等肺外表现。
肺癌的治疗是根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯的范围和发展趋向,合理地、有计划地应用现有的治疗手段,以期较大幅度地提高治愈率和患者的生活质量。
根据肺癌的生物学特点及预备后,大多数临床肿瘤学家将肺癌分为非小细胞肺癌(包括鳞癌、腺癌、大细胞癌)和小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌与小细胞肺癌的治疗原则不同。非小细胞肺癌治疗原则:I-IIIa期以手术为主的综合治疗,IIIb期放疗为主的综合治疗,IV期化疗为主。小细胞肺癌的治疗原则:以化疗为主,辅助以手术和(和)放疗。
一、手术治疗局限性肿瘤切除术可取得相当于广泛切除者的疗效,一般推荐肺叶切除术。肺段切除术和楔形切除等范围更小的手术,一般仅用于外周性病变患者或肺功能不良者。因此,今近年来有扩大手术治疗的适应证,缩小手术切除的范围以及气管隆凸成型术等技术的新进展。
非小细胞肺癌I期和II期患者应行以治愈为目标的手术切除治疗,对以同侧纵隔淋巴结受累为特征的III期患者应行原发病灶及受累淋巴结手术切除治疗。Narke报告对819例N2者采用其创造的胸内淋巴结图逐个清除淋巴结,术后5年生存率可高达48%。胸壁受侵犯亦行手术治疗,术后5年生存率可达17%-20%。对肺上沟癌尚无纵隔淋巴结或全身转移者应行手术前放疗及整体手术切除。对T4N2或M1认为是扩大手术的禁忌证。一般N0者手术后5年生存率33.7%-53.7%,N1者为17.4%-31%,N2者为8.9-23%。鳞癌比腺癌和大细胞癌术后效果好,肿瘤直径小于3.5cm者,术后5年生存率为50%左右,把包膜完整的比穿破者效果好。
小细胞肺癌90%以上在就诊时已有胸内或远处转移,在确诊时11%-47%有骨髓转移,14%-51%有脑转移。此外,尚有潜在性血道、淋巴道微转移灶。因此,国内主张先化疗、后手术,5年生存率28.9%-51%,而单一手术的5年生存率仅8%-12%。
肺功能为评估患者是否应行手术纸老时需要考虑的另一重要因素。若用力肺活量超过2L,且第一用力呼气量(FEV1)占用肺活量的50%以上,可考虑行手术治疗。
二、化学药物治疗(简称化疗)小细胞肺癌对于化疗有高度的反应性,有较多的化疗药物能提高小细胞肺癌的缓解率,如依托泊苷,足叶乙甙、替尼泊苷、卡铂及异环磷酰胺等,其单药的缓解率约为60%-77%;还有洛莫司汀、顺铂、长春地辛、表阿霉素、甲氨蝶呤等亦均被认为对小细胞肺癌有效,使小细胞化疗有新的发展,缓解率提高到50%-90%。因此,化疗成为治疗小细胞肺癌的主要方法,尤其对IV期小细胞肺癌的价值更大。
化疗获得缓解后,约25%-50%出现局部复发。由于小细胞肺癌有3个亚型,即纯化小细胞肺癌型、小细胞-大细胞和混合型,后两种因混有非小细胞肺癌,化疗只杀伤小细胞肺癌型,剩下的对化疗不敏感的非小细胞肺癌是构成复发的原因之一。因此,化疗缓解后局部治疗亦很重要。
化疗结合局部治疗后,尚残存微转移灶,因此继续全身化疗有其重要性如一组59例小细胞肺癌化疗缓解后作手术切除,术后11例未用化疗,均于13个月内死亡,而余48例术后化疗者5年生存率达33.2%。
对小细胞肺癌有活力的化疗药物,要求它们对未用过化疗患者的缓解率为20%,已治者要求>10%,以往经常采用的环磷酰胺+阿霉素+长春新碱组成的CAV方案,其缓解率高达78.6%,也有用CVA+VP-16者,对病变超过同侧胸腔和所有N2,即广泛期患者有较好作用。VP-16取代CAV方案的ADM,广泛期患者者的中枢期得到改善。对未经治疗的小细胞肺癌患者CAV+VP-16,二者的缓解率分别为53%和48%,近年国外在研究VM-26或CBP为主的联合治疗方案。
(一)国内几种对小细胞肺癌比较有效的治疗方案
1、EP方案VP-16100mg/m2.d)静脉滴注第1-3天;DDP100mg(m2.d)静脉滴注第1-3天。每3周为1周期。
2、CAV方案CTX1000mg/m2第1天静脉注射;ADM40-50mg/m2第1天静脉注射;VCR1mg/m2第1天静脉注射。每3周为1周期。
3、VP-CP方案VP-16120mg/m2静脉注射,第1-3天;CBP100mg/m2静脉注射,第1-3天。每4周为1周期。
4、CAVP-16方案CTX1000mg/m2第1天静脉注射;ADM45mg/m2第1天静脉注射;VP-16mg/(m2・d)静脉注射,第1-5天,每3周为1周期。
5、NP方案NVB长春瑞宾(去甲长春花碱)25-30mg/m2.d),第1、8天静脉注射;DDP40mg/(m2・d)静脉注射,第1-3天。每3周为1周期。
(二)非小细胞肺癌
1、CAP方案CTX400mg/m2第1天静脉注射;DDP40mg/m2第1天静脉注射;DDP40mg/m2第1天静脉滴注。每4周为1周期。
2、MVP方案MMC(丝裂霉素)6-8mg/m2第1天静脉注射;VDS3mg/(m2・d)第1、8天静脉注射;DDP50mg/(m2.d)第3、4天静脉滴注。每3周为1周期。
3、EP方案VP-16120mg/(m2・d)第1、3、5天静脉注射;DDP600mg/m2第1天静脉滴注。每4周为1周期。
4、NP方案NVB25mg/(m2・d)第1、8、15天静脉滴注;DDP60-80mg/(m2・d)第1天静脉滴注。每4周为1周期。
5、TP方案TXL(紫杉醇)135mg/m2第1天静脉滴注;DDP60mg/(m2.d)第3天静脉滴注;每3周为1周期。
6、ICE方案IFO1.2g/(m2・d)第1-3天静脉注射;CBP300mg/m2第1天静脉滴注;VP-1680mg/(m2@d)第1-3天静脉注射。每4周为1周期。
7、GC方案吉西他滨1000mg/m2第1、8、15天静脉滴注,DDP100mg/m2第二天静脉滴注。每4周为1周期。
三、放射治疗(简称放疗)放射线对癌细胞有杀伤作用。癌细胞受照射后,射线可直接作用于DNA分子,引起断裂;射线引起的电离物质又可使癌细胞发生变性,被吞噬细胞吞噬,最后被成纤维细胞所代替。但放疗的生物效应受细胞群的增殖动力学的影响。
放疗可分为根治性和姑息性两种。根治性对于病灶局限、因解剖原因不变手术或患者不愿意手术者,有报道少部分患者5年无肿瘤复发。若辅以化疗,可提高疗效。姑息性放疗目的在于抑制肿瘤的发展,延迟肿瘤扩散和缓解症状对控制骨专一性疼痛、骨髓压迫、上腔静脉压迫综合征和支气管阻塞及脑转移引起的症状有肯定的疗效,可使60%-80%咯血症状和90%的脑转移症状获得缓解。
放疗对小细胞癌效果较好,其次为鳞癌和腺癌,其放射剂量以腺癌最大,小细胞癌最小。一般40-70Gy为宜,肺鳞癌50-65Gy,肺腺癌60-70Gy,小细胞肺癌50-60Gy,分5-7周照射。常用的放射线有直线加速器产生的高能X线和60钴机产生的γ四弦。精心制定照射方案严密观察病情动态变化,照射剂量和疗程,常可减少和防止放射反应如白细胞减少、放射性肺炎、放射性肺纤维化和放射性食管炎。
对全身情况太差,有严重心、肺、肝、肾功能不全者应列禁忌。重症阻塞性肺气肿患者,易并发放射性肺炎、使肝功能受损害,宜慎重应用。放射性肺炎可用糖皮质激素治疗。
四、其他局部治疗方法近几年来用许多余步治疗分子来缓解患者的症状和控制肿瘤的发展。如经支气管动脉(或)肋间动脉灌注加栓塞治疗、经纤支镜用电刀切割瘤体、激光烧灼及血卟啉衍生物(HPD)静脉注射后,用Nd:YAG激光局部照射产生光动力方面,使瘤组织变性坏死。此外,经纤支镜引导腔内置入放疗作近距离照射也取得较好的效果。
五、生物缓解调解剂(BRM)BRM为小细胞肺癌提供了一种新的治疗手段,如小剂量干扰素(2×106U)每周3次间歇疗法。转移因子、左旋咪唑、集落刺激因子(CSF)在肺癌的治疗中都能增加机体对化疗、放疗的耐受性,提高疗效。
六、中医药治疗祖国医学也许多单方、方剂在肺癌的治疗中,可以与西药治疗起协同作用,减少患者对放疗、化疗的反应,提高机体抗病能力,在巩固疗效,促进、恢复机体功能中起到辅助作用。
肺癌的预防一方面积极选择和采取有效措施减少或避免吸入含有致癌物质污染的空气和粉尘,如动员戒烟,禁止公共场所吸烟,预防大气污染,加强有害粉尘作业的防护等。另一方面对高发患者群进行重点普查,早期发现及时治疗。