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血友病乙

血友病乙(hemophiliaB，HB)是一种遗传性疾病，遗传方式和出血表现与血友病甲相似，其发病机制为缺乏因子Ⅸ。因子Ⅸ是一种血浆蛋白，相对分子质量为5.6万，其合成部位在肝脏，合成依赖维生素K。因子Ⅸ可被因子Ⅺa激活；也可被因子Ⅶa和组织因子(TF)复合物所激活。
1947年，Pavlovsky发现将2个无亲属关系的血友病患者的血浆混合，可相互纠正延长的凝血时间。1952年Aggeler等发现1例男性血友病患者延长的凝血时间在体内和体外试验均不能被抗血友病球蛋白所纠正，但能被正常血清所纠正。其临床出血表现与其他血友病患者没有区别。当时认为这位患者患了一种不同于血友病甲的另一种凝血因子缺乏所引起的疾病，并称这个凝血因子为血浆凝血激酶成分(因子Ⅸ)。此后，又有其他作者报告了一些与本病情况相同的出血性疾病，经家族调查发现其遗传方式与血友病甲相似，亦为性联隐性遗传，并以首次报告本病的姓氏命名此因子为Christmas因子，这种因子缺乏所引起的疾病称Christmas病，或血友病乙，以便与血友病甲相区别。亦有称本病为血浆凝血激酶成分缺乏症，遗传性因子Ⅸ缺乏症。
近年来，有关血友病乙的分子生物学研究取得了重大进展。已弄清因子Ⅸ的结构和顺序。因子Ⅸ基因长34kb，位于X染色体长臂，Xq27，有8个外显子和七个内含子，mRNA长2802bp。因子Ⅸ基因克隆化，已成功地用质粒或病毒载体将基因的cDNA导人培养细胞并获得良好的表达，因子Ⅸ基因探针已应用于产前诊断和携带者检查，并发现了多种血友病乙突变型。
血友病乙是Aggeler和Biggs等首先在1952年报道的。本病的临床表现不能与血友病甲区分。与血友病甲相同，本病也是性联隐性遗传性疾病。因子Ⅸ(FⅨ)的缺乏或分子结构异常导致本病。FⅨ又名Christmas因子，血浆凝血活酶成分(PTC)。

病因 症状 预防 治疗

FⅨ的缺陷和分子结构异常是血友病乙的根本病理生理改变。
1.FⅨ的结构和功能成熟人类FⅨ是由415个氨基酸残基组成的单链糖蛋白(牛FⅨ为416个氨基酸)，分子量为55000，其中约20%为糖类，在肝细胞内合成。在FⅨ修饰分泌过程中，释放28个氨基酸的信号肽和18个氨基酸的前肽。FⅨ是维生素K依赖因子之一，与其他维生素K依赖因子比较，其氨基酸顺序和功能区结构存在惊人的相似性。从N-末端开始，FⅨ由4个功能区，即r-羧基谷氨酸区(G1a区)、表皮生长因子样区(EGF区)、激活肽区和催化区。
Gla区内有12个谷氨酸残基，在维生素K存在的情况下，经羧化酶作用成为r-羧基谷氨酸，FⅨ与钙离子连接并通过钙桥与磷脂表面的连接功能与此有关。EGF，区包括EGF1和EGF2，近来认为EGF1在FⅨ被FⅦa和组织因子复合物激活时以及FⅨ与FⅧa形成复合物，激活FX时均起着重要作用。激活肽区含35个氨基酸残基，即丙氨酸146-精氨酸180肽段。在FⅪa或FⅦa和组织因子复合物作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽键和精氨酸180-缬氨酸181肽键2个位点先后裂解，释放上述35个氨基酸的酸性肽段。FXa也能裂解这2个位点。生成的活性FⅨ称为FⅨaβ，形成N-末端的酪氨酸1-精氨酸145轻链和C-末端的缬氨酸181-苏氨酸415重链，轻链和重链在半胱氨酸132-半胱氨酸289处以二硫键相连接。FⅨ存在另一条非生理性的激活途径，Russell蛇毒蛋白仅裂解上述第2个位点，不释放肽段，也有生物活性，称为FⅨαβ。因而第二个位点的裂解是FⅨ激活必不可少的，仅第1个位点裂解无生物活性。催化区相当于FⅨa的重链，具有典型丝氨酸蛋白酶拥有的催化三联体，在FⅨ的位点为组氨酸221、天门冬氨酸269和丝氨酸365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在辅因子FⅧa，钙离子和磷脂存在时激活FX。
2.FⅨ基因和基因缺陷FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq27)，基因长34kb，包括8个外显子和7个内含子，其mRNA长2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有许多报道，包括点突变、框架移位、缺失、插入和其他导致FⅨ蛋白质结构和功能改变的异常。已有400多种基因缺陷导致血友病乙，分布于FⅨ的各功能区，FⅨ各功能区在1996年前已知的不同突变的数目。表2列出了一些已知的FⅨ基因内的突变。约30%以上的突变发生在CPG二核苷酸序列，包括C→T、G→A转换，常影响精氨酸残基产生功能障碍的分子，也可以产生终止密码而形成无意突变，特别有兴趣的是发生在5’启动子区导致FⅨLeiden的突变，其表型血友病在出生时或儿童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐渐上升到60%以上。目前认为一些启动子区的突变，破坏了转录因子的连接，导致FⅨ基因转录降低，青春期后雄性激素能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特点为兔脑凝血活酶的凝血酶原试验(Prr)正常而牛脑凝血活酶的胛延长，这是由于错义突变影响了FⅨ蛋白质中位于180、181和182的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm变异型。

血友病乙的临床表现与血友病甲相似，主要为出血和出血引起的并发症以及替代治疗引起的并发症。临床表现不能与血友病甲鉴别。出血倾向的严重性与FⅨ:C水平相关。反复关节出血导致慢性血友病性关节病变和血肿形成，是其特征性的出血临床表现。创伤后出血、拔牙出血和手术后出血常见，并较严重，需要替代治疗才能止血。血友病乙的出血与创伤有关，“自发性出血”时也有创伤，只是创伤轻微不易引起注意。
根据出血的严重性和FⅨ：C水平，可分为重型(FⅨ：C＜2%)、中型(FⅨ：C2%～5%)、轻型(FⅨ：C5%～25%)和亚临床型(FⅨ：t225%～45%)。也有将FⅨ：t25%～40%分为轻型而无亚临床型。应注意FⅨ：C测定误差波动较大，分型时必须结合临床表现的严重性。重型、中间型和轻型约各占血友病乙的1/3。
治疗原则同血友病甲，主要为FⅨ的替代治疗。主要制剂有新鲜血浆或新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、高度提纯的FⅨ和重组FⅨ。FⅨ半衰期为18～24h，应每12～24小时输注1次才能维持血液FⅨ水平，严重出血或手术患者应12小时1次。与FⅧ不同，输注后的FⅨ约50%弥散至血管外，弥散半衰期约5h，因而输入FⅨ的回收率约50%，每kg体重输注1个单位(U)患者FIX水平仅提高1%，期望将FIX提高到与FⅧ一样水平，输入FⅨ剂量应增大1倍。可按下述公式计算：需输FⅨ量(U)＝(期望FⅨ水平－患者现有FIX水平)×体重(kg)。如患者体重50kg，期望FIX达到20%，原FⅨ为0，则需FⅨ＝(20－0)×50＝1000U。达到此要求需输血浆1000ml，全血约2000ml，心脏负荷过重，因而血浆和全血均不是治疗的理想制剂。凝血酶原复合物含FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ，含量标定以FⅨ为准。FⅨ剂量单位(U)的定义与FⅧ相同，即1U相当于平均正常新鲜血浆1ml所含的FⅨ。凝血酶原复合物在制备过程中部分凝血因子已被激活，可能导致血栓形成和DIC，国产凝血酶原复合物制剂中已加入一定量的肝素。激活的凝血酶原复合物(制备过程中加入了控制激活的工序)能治疗FⅧ抑制物和FⅨ抑制物这与含有部分激活的因子能旁路激活FⅩ有关。国外已有高纯度的FⅨ制剂和重组FⅨ，没有凝血酶原复合物引起血栓形成和DIC的危险。各种出血情况下替代治疗需达到的FⅨ期望水平、替代治疗维持时间以及应输注的FⅨ量。只是输注剂量应是FⅧ剂量的1倍。治疗副作用如同血友病甲，可能出现的并发症为血液传染病毒的传播，如肝炎尤其乙型肝炎和丙型肝炎。艾滋病毒的传染曾是国外未采取病毒灭活前血友病患者的严重并发症。国内生产的凝血酶原复合物已进行了病毒灭活。输注反应如发热、寒战和皮疹等可能发生。反复替代治疗可使血友病乙患者产生同种抗体，但发生率远低于血友病甲，估计约为3%。
预后：预后取决于出血严重性和是否进行替代治疗，治疗并发症如肝炎或同种抗体存在影响患者的预后。一般而言，有替代治疗保证的患者可达到正常人相同的寿命。血友病乙与血友病甲一样要面临反复出血带来各种并发症。除关节变形外，慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎，于1985年以前，在血友病患者中十分常见。另外，在美国约有50%的年龄较大的血友病乙患者HIV阳性，但是，在1985年以后开始接受治疗的血友病乙患者可能具有与正常人相同的预期寿命。重型血友病乙患者可能在多次输注后产生抑制物，从而使治疗的难度大为加大。2%～6%重型血友病乙患者产生针对FⅨ的抗体，这些抗体多数属于IgG4和kappa轻链亚型。产生抗体的患者多是由于突变造成循环中无FⅨ存在，但是，也有例外情况。
预防：
1.与血友病甲相同，重型病例在进行创伤性检查和创伤性治疗前应给以替代治疗，肌肉锻炼和预防性治疗对血友病乙具有同样的意义。
2.应避免剧烈或易致损伤的活动,运动及工作,以减少出血发生的危险。
3.建立遗传咨询,严格婚前检查,加强产前诊断,从而减少血友病患儿的出生。