几乎所有CYP21 突变都是CYP21 和CYP21P 之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2 的点突变引起RNA 切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172 号氨基酸密码子存在替代突变(Ile 变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281 号氨基酸的突变(Val 变为Leu)。在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA 分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。

根据临床表现的严重程度分为3 种类型：失盐型(salt wasting)、单纯男性化(simple virilization)，此2 种合称为经典型(classic 21-hydroxylasedeficiency)以及非经典型(non classic)。3 种类型的21-羟化酶缺陷症为同一种疾病连续谱的人为划分，反映了21-羟化酶缺陷不同程度的一般规律。1.失盐型 为临床表现最重的一型。除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。占经典型病人的3/4。失盐型病人由于21-羟化酶活性完全缺乏，孕酮的21 羟化过程严重受损，导致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起肾脏、结肠和汗腺钠丢失。21-羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症。失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重病人通常在出生后1～4 周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。如果不能得到正确及时的诊治，肾上腺危象会导致病人死亡。对于男性失盐型婴儿问题尤为严重，因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形，在这些病人出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH 的诊断。随着年龄的增长，在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH 病人钠平衡能力会得以改善，醛固酮合成会更加有效。2.单纯男性化 与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。占经典型病人的1/4。3.非经典型 以前也称为迟发型21-羟化酶缺陷症，患者只有轻度雄激素过多的临床表现。女性患者在出生时外生殖器正常或轻度阴蒂肥大，没有外生殖器两性畸形。肾上腺类固醇前体物质仅轻度升高，17-羟孕酮水平在杂合子携带者和经典型病人之间。ACTH1～24 兴奋试验后(60min 时)17-羟孕酮一般在10ng/ml 以上，如果只测定基础血清17-羟孕酮水平，会使病人漏诊。轻度雄激素过多的症状和体征差异很大，很多受累个体会没有症状。最常见的症状为儿童阴毛提早出现，或年轻女性中表现为严重囊性痤疮、多毛症、多囊卵巢、月经稀发甚至闭经。非经典型21-羟化酶缺陷症女性病人也存在生育能力下降，程度比经典型病人轻。诊断年龄在青春期以后的非经典型男性病人通常表现为痤疮或不育。但大多数是在家系筛查中诊断的，没有任何症状。在很少的情况下，男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人表现为单侧睾丸增大。在男孩中，很难明确界定经典型单纯男性化病人和非经典型病人之间的界线。因为在轻型和严重病例之间17-羟孕酮水平是连续的变化过程，而男性雄激素过多的临床表现不如女性病人明显。非经典型21-羟化酶缺陷症病人醛固酮合成和钠平衡下降程度不足以引起任何临床表现。同样，在应激情况下皮质醇分泌不足程度较轻也不会引起肾上腺危象，目前，尚没有由于肾上腺皮质功能减退导致死亡的报道。非经典型21-羟化酶缺陷症病人成人最终身高是否受影响尚无定论。在高雄激素血症(多毛症、痤疮、多囊卵巢综合征)女性中，非经典型21-羟化酶缺陷症患病率在1.2%～14%，远高于正常人中的患病率，对这些病人应注意非经典型21-羟化酶缺陷症的筛查。

1.糖皮质激素替代治疗(1)总论：所有经典型21-羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗，使下丘脑和垂体CRH 和ACTH 过多分泌受到抑制，血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少。在儿童中，推荐用氢化可的松(即皮质醇本身)，剂量10～20mg/(m2・d)，2/d 或3/d 服用。这些剂量超过皮质醇分泌的生理水平，在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为6～7mg/(m2・d)。尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的［7～9mg/(m2・d) ］，CAH 婴幼儿通常给最小剂量6mg/(m2・d)，3/d。对21-羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素，这样才足以抑制肾上腺雄激素，减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性。氢化可的松的半衰期短，可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用，这些激素作用时间长且药力强，如泼尼松、地塞米松。另一方面，作用时间短的糖皮质激素每天1 次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌。醋酸可的松不是21-羟化酶缺陷症的首选药物。醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的80%，效用只是氢化可的松的2/3。另外，因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性，11β-羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效。年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松(例如，5～7.5mg/d，分2次服用)或地塞米松(总共0.25～0.5mg，1/d 或2/d 服用)。必须仔细监测医源性库欣综合征的征象，如快速的增重、高血压、皮肤紫纹以及骨量减少。睾丸肾上腺剩余的男性CAH 病人需要更大剂量的地塞米松抑制ACTH。(2)非经典型病人治疗的适应证：非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗。对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素。年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮，也应该用糖皮质激素治疗。不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗，因为激素紊乱是怀孕的主要障碍，治疗后容易受孕。糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后，雄激素过多的临床症状得以逐步改善。单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解，因为已经形成的毛囊难于消除。作为辅助手段，可以向这些病人建议美容治疗多毛症。男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后，生精和生育能力都有所改善。有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗。对症状已经缓解的非经典型21-羟化酶缺陷症病人，或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗。(3)应激剂量：在肾上腺危象时，肾上腺危象的处理用0.9%的生理盐水维持血容量(至少20ml/kg 静脉推注)。在急性扩容后，用0.9%生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持，速度按维持量速度的2 倍。没有明确诊断时，在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素、17-OHP，ACTH 及皮质醇。治疗首选氢化可的松，静脉应用，氢化可的松具有盐皮质激素活性。初始剂量新生儿25mg，儿童50mg，青春期75～100mg。初始负荷剂量后，必须间断给予50～100mg/(m2・d)，分为6次。应激情况下氢化可的松剂量在40～100mg/(m2・d)。可以口服，每8 小时1次，或静脉应用，每6 小时1 次。根据应激情况决定剂量，给药途径和给药次数。对任何发热性疾病都要增加药物剂量(直到退热24h 以后)。剂量是平时维持剂量的3～5 倍。在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素。在这些情况下，需要更大剂量75mg/(m2・d)。在手术前也应增加氢化可的松剂量。术前晚上给以平时剂量的3～5 倍，手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量。诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似：新生儿25mg，儿童75mg，青春期及成人75～100mg。应激保护要持续24～72h，根据手术的类型和恢复的情况而定。逐渐减量至维持量。非经典型21-羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松，除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退。2.治疗中存在的问题及治疗进展 过去50 年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及LHRH 激动剂控制LHRH 依赖性性早熟，CAH 患者的生活质量得以显著改善。尽管取得了诸多进展，目前，治疗方案不能使许多CAH 儿童有正常的生长和发育，成人CAH 的治疗可能存在医源性库欣综合征，不能充分控制高雄激素血症和不育。即使患者的依从性非常好，这些问题也未解决。在21-羟化酶缺陷症治疗中，应用生理剂量的氢化可的松可以使CAH 病人血浆ACTH 水平正常。外源性氢化可的松(2/d 或3/d)不能精确模拟ACTH 脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系。另外CAH 病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降。糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降，而外周性糖皮质激素敏感性可以保持，从而出现生长抑制等副作用。即使CAH 病人中ACTH 分泌可以恢复正常，雄激素合成却不能恢复正常，因为肾上腺激素合成过程中21-羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产物都要比正常时多。为了防止CAH 中肾上腺内源性雄激素分泌过多，必须使胆固醇侧链裂解速度降到正常水平以下，这样才能避免17-羟孕酮的过度堆积，以及分流进入雄激素通路。为了通过负反馈作用抑制胆固醇侧链裂解速度至正常水平以下，必需应用超过生理剂量的糖皮质激素。传统治疗很难在高皮质醇血症和高雄激素血症之间保持平衡。在接受治疗的患者中经常出现糖皮质激素过多的表现，如肥胖、生长速度下降或其他库欣综合征临床特点。高雄激素血症的症状和体征包括：女性男性化、男性性早熟以及女性和男性都会出现的成人最终身高矮。儿童中的另一并发症为中枢性性早熟，CAH 诊断被延误，以及肾上腺雄激素分泌治疗欠佳的病人更易出现真性性早熟，这使肾上腺雄激素分泌过多的问题更复杂。CAH 病人成人身高经常低于正常，可能因为高皮质醇血症(医源性)，或高雄激素血症再通过高雌激素血症对生长轴产生间接影响，或以上两种原因共同作用。回顾性研究显示接受治疗的病人最终身高相对独立于肾上腺雄激素水平的控制程度。理论上，用最接近生理剂量的氢化可的松治疗的病人肾上腺雄激素水平和骨骼成熟速度控制最差，因此，由于骨骼提前闭合最终身高会下降。然而另一方面糖皮质激素过多也会抑制生长。不断调整药量，根据不同个体找到最佳平衡点，是用药的艺术。有随机对照前瞻性交叉试验显示：用氢化可的松15mg/(m2・d)治疗的病人比25mg/(m2・d)治疗的病人骨骼抑制的可能性小。一旦生长发育完成，女性CAH 病人继续面临多毛症、闭经和不育的问题。经典型CAH 女孩常见月经初潮年龄延迟，如PCOS 的卵巢功能障碍。雄激素会直接阻碍卵泡成熟或影响下丘脑-垂体-性腺轴；然而CAH 女孩中的月经不规律，不排卵和不育不总是由未治疗的高雄激素血症引起。女性CAH 肾上腺孕酮分泌增加，肾上腺来源的雌激素水平增加。CAH 女孩卵巢功能障碍也可能由于下丘脑，垂体或卵巢水平的异常。由于CAH 病人的治疗比较棘手，存在上述诸多问题，因此，目前正致力于探讨一些新的治疗方法。新的治疗方案目标是使CAH 儿童获得正常的生长发育，成人CAH 生活质量最大限度地提高。比如，因为雌激素，而非雄激素是骨骼成熟和骨骺提前闭合的原因，减少雌激素产量可以在一定程度预防或改善身材矮小。有学者正在研究用芳香化酶抑制剂(阻断雄激素转变成雌激素)与雄激素拮抗药(减轻男性化程度)来辅助治疗21-羟化酶缺陷症。这些药物可以减少糖皮质激素的用量，而不会使女性男性化程度进一步发展或骨骼成熟加速，取得了初步成果。肾上腺切除术是另一有很大争议的治疗方法。一些专家建议有严重男性化和失盐型(酶活性为O 的等位基因基因型)女性病人在进行生殖器重建手术时(在1 岁内)进行肾上腺切除术。这一方法的根据是女性在生命的以后时间里都必须要通过治疗来抑制肾上腺，手术切除肾上腺可以根治。肾上腺切除后给以替代剂量的氢化可的松和醛固酮治疗要比用糖皮质激素抑制肾上腺简单些。另外，在一些类型的CAH 中升高的一些前体物质会引起钠潴留，使治疗更加困难，尤其是在肾上腺危象时。反对意见认为，最近对癌症病人的研究显示，一些肾上腺雄激素对女性有益处。因此，由于肾上腺切除而剥夺女性所有肾上腺雄激素并非完全有利，应该继续研究其他治疗方法。CAH 最新的治疗方法是基因治疗。一些研究中心目前在动物模型中试验该治疗方法。3.外生殖器重建手术 以前所有生殖器畸形的治疗目的是使病人具有正常的性功能和生育能力。因此，46，XX 单纯男性化的CAH 儿童通常按女性扶养，46，XY 的儿童按男性扶养。最初的手术方式是在生命早期阶段改善外生殖器的外观(阴蒂肥大是标准)，在晚些时候(通常在青春期后)使生殖器更适于性交。有些病人对手术结果不满意，这些病人中男性性倾向比例增加。现在推荐改良的手术方法：在1 岁以内进行一次性完全重建手术，并避免损伤敏感的阴蒂组织(阴蒂成形术)。因为接受这种手术的病人还很年轻，尚不能充分评价这些新型外科手术的治疗结果。现在对CAH 病人的治疗目标是在考虑生殖能力的同时获得最佳心理治疗结果。医生应该向病人家属提供每种治疗方法的详尽信息，让家属作出最后决定。另外，有学者建议在新生儿期决定扶养性别但不手术，直到孩子大到可以决定他(她)的性别倾向。现在还没有足够的证据确定这种方法是否会造成心理创伤，或比传统手术方法造成的创伤小。

预后：本症的早期诊断尤其是产前诊断，对CAH 某些类型的预后至关重要。预防：建议做相关遗传学孕前检查。