本病的病因尚不清楚,大量的研究资料提示遗传因素、神经生化因素和心理社会因素对本病的发生有明显影响。
(一)遗传因素
1、家系研究
心境障碍患者中,有家族史者为30%-41.8%。心境障碍先证者亲属患并病的概率为一般人群的10-30倍,血缘关系越近,患病率也越高,一级亲属的患病率远高于其他亲属,并且有早期遗传现象,即发病年龄逐代提早,疾病严重性逐代增加。
2、双生子研究与寄养子研究
国外研究发现单卵双生子(MZ)的同病率为56.7%,而双卵双生子(DZ)为12.9%,由此可说明遗传因素占有重要地位。有研究发现,患有心境障碍的寄养子,其亲生父母患病率为31%,而其养父母中只有12%,进一步说明心境障碍发病中遗传因素的影响远甚于环境因素。
至于遗传方式,有多种假说,有的认为是单基因常染色体显性遗传,有的认为是连锁显性性遗传,也有认为是多基因遗传,但也写假说均尚未获得证实。
3、分子遗传学研究
Egeland等(1987)对OldOrderAmish家系进行限制性内切酶片段长度多态性分析,把双相障碍基因定位于11p15.5。同年,有人报告双相障碍与X染色体深的遗传标记连锁,但他们的研究结果未能被众多学者重复而证实。有人采用基因组扫描,也排除了第2、3、4、7、9、10、11、22及X染色体上的遗传标记与本病连锁。
(二)神经生化改变
1、5-羟色胺(5-HT)
假说5-HT功能活动降低与抑郁症患者的抑郁心境、食欲减退、失眠、昼夜节奏紊乱、内分泌功能紊乱、性功能障碍、焦虑不安、不能对付应激、活动减少等密切相关。部分三环抗抑郁剂、选择性5-羟色氨酸可以治疗抑郁症;选择5-HT耗竭剂(对氯苯丙氨酸)可逆转三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的抗抑郁效应,可导致抑郁;利舍平(利血平)可耗竭5-HT,导致抑;MAOI能抑制5-HT的降解,具有抗抑郁作用。
2、去甲肾上腺素(NE)
假说临床研究发现双向抑郁症患者尿中NE代谢产物3-甲氧基-4-羟基-苯乙二醇(MHPG)较对照组明显降低,转为躁狂症时,MHPG含量升高;酪氨酸羟化酶(TH)是NE生物合成的限速酶,而TH抑制剂α-甲基酪酸可以控制躁狂症,导致轻度抑郁,可以使经地昔帕明(去甲丙咪嗪)治疗好转的抑郁症患者出现抑郁症状的恶化;三环类抗抑郁药抑制NE的回收,可以治疗抑郁症。利舍平可以耗竭突触间隙的NE而导致抑郁。
3、多巴胺(DA)
假说神经化学药理学研究发现抑郁症脑内DA功能降低,躁狂症DA功能增高。其主要依据是:多巴胺前体L-DOPA可以改善部分单相抑郁症患者的症状,使黄上抑郁转为躁狂;多巴胺激动剂如Piribedil和溴隐亭等有抗抑郁作用,可使部分装相抑郁转为躁狂;新型非典型抗抑郁药,如安非他酮主要阻断多巴胺的再摄取;多巴胺的主要降解产物是高香草酸(HVA),抑郁发作时尿中HVA水平降低。
4、γ-氨基丁酸(GABA)
假说GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质,临床研究发现很多抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂的抑郁作用,它们的药理作用与脑内GABA含量的调控有关。有研究发现双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA水平下降。
(三)神经内分泌功能异常
许多研究发现,心境障碍患者有下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-生长素轴的功能异常。例如通过检测血浆皮质醇含量及24小时尿17-羟皮质类固醇的水平,发现抑郁症患者血浆皮质醇分泌过多,提示患者可能有小丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍;此外还发现抑郁症患者不仅血浆皮质醇浓度增高,而且分泌昼夜节律也有改变,无晚间自发性皮质醇分泌抑制。约40%抑郁症患者在下午11时服用地塞米松1mg后,次日下午4时及11时测定血浆皮质醇高于138nmol/L,即地塞米松不能抑制部分皮质醇分泌。还有研究发现重症抑郁症患者脑脊液中促皮质激素释放激素(CRH)含量增加,认为抑郁症下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)异常的基础是CRH分泌过多。
(四)脑电生理变化
睡眠脑电图研究发现,抑郁症患者睡眠有以下改变:总睡眠时间减少,觉醒次数增多;快眼动睡眠(REM)潜伏期缩短,抑郁程度越重,REM潜伏期越短,且可预测治疗反应。30%左右的心境障碍患者有脑电图(EEG)异常,抑郁发作时多倾向于低α频率或出现高幅慢波。有人还发现抑郁症患者左右脑半球平均整合振幅与抑郁严重程度呈负相关,且EEG异常有侧化现象(70%在右)。
(五)神经影像变化
1、结构性影像学研究
多数CT研究发现心境障碍患者脑室较正常对照组为大。脑室扩大的发生率为12.5%-42%。单项抑郁与双相抑郁的CT异常率无显著差异。
2、功能性影像学研究
有人发现抑郁症患者左额叶局部脑血流量(rCBF)降低,降低程度与抑郁的严重程度呈正相关。也有研究发现左前扣带回rCBF下降。在伴有认知功能缺损的抑郁症患者中,rCBF的下降比不伴认知缺损的患者更为严重。
(六)心理社会因素
应激性生活事件与心境障碍,尤其与抑郁的关系较为密切。Brow等发现抑郁症妇女在发病前1年所经历的生活事件频度是正常人的3倍。抑郁症发病前92%有促发的生活事件,而精神分裂症仅为53%。Paykel发现人们在经历一些可能危及生命的生活事件后6个月内,抑郁症发病危险系数增加6倍,提出生活事件在抑郁症发生中起促发作用,认为负性生活事件,如丧偶、离婚、婚姻不和谐、失业、严重躯体疾病、家庭成员患重病或突然病故,均可导抑郁症的发生,并指出丧偶是与抑郁症关系最密切的应激源。经济状况差、社会阶层低下者也易患本病。女性应付应激能力低于男性,更易患本病。
(一)躁狂发作
躁狂发作的典型临床症状是情感高涨、思维奔逸和活动增多。
1、情感高涨
患者主观体验特别愉快,自我感觉良好,整天兴高采烈,得意洋洋,笑逐颜开,洋溢着欢乐的风趣和神态,甚至感到天空格外晴朗,周围事物的色彩格外绚丽,自己亦感到无比快乐和幸福。患者这种高涨的心境具有一定的感染力,常博得周围人的共鸣,引起阵阵欢笑。有的患者尽管情感高涨,但情绪不稳、变幻莫测,时而欢乐预约,时而激动暴怒。部分患者临床上是以愤怒、易激惹、敌意为特征,并不表现为情感高涨,故动辄暴跳如雷、怒不可遏,甚至可出现破坏及攻击行为,但常常很快转怒为喜或赔礼道歉。
2、思维奔逸
表现为联想过程明显加快,自觉思维非常敏捷,思想内容丰富多变,头脑中的概念接踵而至,有时感到自己的舌头和思想赛跑,言语跟不上思维的速度,常表现为言语增多、滔滔不绝、手舞足蹈、眉飞色舞,即使口干舌燥、声音嘶哑,仍要讲个不停。但讲话的内容较肤浅,且凌乱不切实际,常给人以信口开河之感。由于患者注意力随境转移,思维活动常受周围环境变化的影响致使话题突然改变,讲话的内容常从一个主题很快转到另一个主题,即表现为意念飘忽化,有的患者可出现音联和意联。
3、活动增多
表现精力旺盛,兴趣范围广,动作快速敏捷,活动明显增多,且忍耐不住,整天忙忙碌碌,但做任何事常常是虎头蛇尾,有始无终,一事无成。爱管闲事,对自己的行为缺乏正确判断,常常是随心所欲,不考虑后果,如任意挥霍钱财,十分慷慨,随意将礼物赠送给同事或路人。注重打扮装饰,但并不得体,招引周围人注意,甚至当众表演,乱开玩笑。在工作上,自认为有过人的才智,可解决所有的问题,乱指挥别人,训斥同事,专横跋扈,狂妄自大,但毫无收获。社交活动,随便请客,经常去娱乐场所,行为轻浮,且好接近异性。自觉精力充沛,有使不完的劲,不知疲倦,睡眠亦明显减少。病情严重时,自我控制能力下降,举止粗鲁,甚至有冲动毁物行为。
4、躯体症状
由于患者自我感觉良好,精力充沛,故很少有躯体不适主诉,常表现为面色红润,两眼有神,体格检查可发现瞳孔轻度扩大,心率加快,且有交感神经亢进的症状如便秘。因患者极度兴奋,体力过度消耗,容易引起失水,体重减轻等。患者食欲增强,性欲亢进,睡眠需要减少。
5、其他症状
躁狂发作时患者的主动和被动注意力均有增强,但不能持久,易为周围事物所吸引。在急性发作期这种随意转移的症状最为明显。部分患者有记忆力的增强,且漫漫无抑制,多变动,常常充满许多细节琐事,对记忆的时间常失去正确的分界,以致与过去的记忆混为一谈而无连贯。在发作极为严重时,患者呈极度的兴奋躁动状态,可有短暂、片断的幻听,行为紊乱而毫无目的的指向,伴有冲动行为,也可出现意识障碍,有错觉、幻觉及思维不连贯等症状,称为谵妄性躁狂。多数患者在疾病早期即丧失自知力。
躁狂发作临床表现较轻者称为轻躁狂。患者可存在持续至少暑天的情感高涨、精力充沛、活动增多,有显著的自我感觉良好,注意力不集中、也不能持久,轻度挥霍,社交活动增多,性欲增强,睡眠需要减少。有时表现为易激惹,自负自傲,行为较莽撞,但不伴有幻觉、妄想等精神病性症状对患者社会功能有轻度的影响。部分患者有时达不到影响社会功能的程度,一般人常不易觉察。老年躁狂发作的患者临床上表现为心境高涨的较少,主要表现易激惹,狂妄自大,有夸大观念及妄想,言语增多,但常较
(一)双相障碍的治疗
双相障碍应遵循长期治疗的原则,由于双相障碍几乎终生以循环方式反复发作,其发作的频率远较抑郁障碍为高。主要用心境稳定剂治疗。对双相障碍的抑郁发作的治疗,目前仍有争议。有的主张单独使用心境稳定剂治疗,也有的主张使用心境稳定剂的基础上联用抗抑郁药物如SSRIs治疗,一旦抑郁症状缓解,可继续予心境稳定剂维持治疗,同时逐渐减少、停止抗抑郁药物,避免转为躁狂。
1、常用的心境稳定剂
心境稳定剂是指躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用,且不会引起躁狂和抑郁转相,或导致发作变频繁的药物。目前,比较公认的心境稳定剂包括碳酸锂及抗癫痫药丙戊酸盐、卡马西平。其他一些抗癫痫药,如拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁,以及第二代抗精神病药物,如氯氮平、奥氮平、利培酮与喹硫平等,可能也具有一定的心境稳定剂作用。
(1)碳酸锂:是治疗躁狂发作的首选药物,既可用于躁狂的急性发作,也可用于缓解期的维持治疗,总的效率约80%。锂盐对躁狂的复发也有预防作用。一般来说,锂盐对轻症躁狂比重症躁狂效果好。
急性躁狂发作时碳酸锂的剂量为600-2000mg/日,一般从小剂量开始3-5天内逐渐增加至治疗剂量,分2-3次服用。一般在1周后见效。维持治疗剂量为500-1500mg/日。老年及体弱者剂量适当减少,与抗抑郁药或抗精神病药合用时剂量也应减少。由于锂盐的治疗剂量与中毒剂量比较接近,在治疗中除密切观察病情变化和治疗反应外,应对血锂浓度应维持作0.8-1.2mmol/L,维持治疗时为0.4-0.8mmol/L,血锂浓度的上限不宜超过1.4mmol/L,以防锂盐中毒。红细胞内锂盐浓度测定更具有参考价值。
治疗急性躁狂发作时,在锂盐起效以前,为了控制患者的高度兴奋症状以防患者衰竭,可合并抗精神病药或电抽搐治疗。在合并电抽搐治疗时,由于锂盐具有加强肌肉松驰的作用,使呼吸恢复缓慢,故剂量宜少。在躁狂被控制后,逐渐减少、停止抗精神病药物,继续使用锂盐,防止复发。
(2)抗癫痫药:此类药物主要有酰胺咪嗪(卡马西平)和丙戊酸盐(钠盐或镁盐)广泛用于治疗躁狂发作、双相障碍维持治疗及用锂盐治疗无效的快速循环型及混合性发作。酰胺咪嗪应从小剂量开始,逐渐增加至600-1200mg/日,分2-3次口服。也可与碳酸锂联用,但剂量应适当减小。血药浓度为6μg/ml。常见不良反应有镇静、恶心、视物模糊、皮疹、生障碍性贫血、肝功能异常等。丙戊酸盐也应从小剂量开始,每次200mg,每日2-3次。逐渐增加至800-1200mg/日。最大剂量不超过1.8g/日。可参考血药浓度调整剂量,有效血药浓度为50-100μg/ml。丙戊酸盐较为安全,常见不良反应为胃肠道症状、震颤、体重增加等。肝、肾脏功能不全者应减量。白细胞减少及严重肝脏疾病者禁用。
(3)其他:在常规心境稳定剂疗效不好时,可考虑换用或加用拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁或第二代抗精神病药等。奥氮平、利培酮与喹硫平和碳酸锂合并可治疗躁狂发作,而氯氮平和碳酸锂合并能治疗难治性躁狂症。抗精神病药物剂量视病情严重程度及药物不良反应而定。
2、电抽搐治疗和改良电抽搐治疗
电抽搐治疗和改良电抽搐治疗(无抽搐电休克治疗)对急性重症躁狂发作极度兴奋躁动、对锂治疗无效或不能耐受的患者有一定治疗效果。并起效迅速,可单独应用或合并药物治疗,一般隔日一次,4-10次为一疗程。合并药物治疗的患者应适当减少药物剂量。
(二)抑郁症的治疗
抗抑郁药是当前治疗各种抑郁障碍的主要药,能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状,有效率约60%-80%。虽然抗抑郁药的维持用药在一定程度上预防抑郁症的复发,但不能防止转向躁狂发作,甚至可能促发躁狂的发作,当使用抗抑郁药物发生转躁时,即应按双相障碍治疗。
1、常用的抗抑郁药
(1)选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs):目前已在临床应用的有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明(氟伏草胺)、西酞普兰。有效治疗剂量氟西汀为20mg/日、帕罗西汀20mg/日、舍曲林50mg/日、氟伏草胺100mg/日、西酞普兰20mg/日。少数疗效欠佳者剂量可加倍,个别病例的剂量可更大一些。由于SSRIs的半衰退期都较长,大多在18-26小时,每日只需服药一次,见效需2-4周。SSRIs不良反应较少而轻微,尤其是抗胆碱能及心脏的不良反应少。常见的不良反应有恶心、呕吐、厌食、便秘、口干、震颤、失眠、焦虑及性功能障碍等,偶尔出现皮疹,少数患者能诱发轻躁狂。不能与MAOI合用。
(2)去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)双重摄取制剂(SNRIs):SNRIs疗效肯定,起效较快,有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。对难治性病例亦有效。主要有文拉法辛,有效治疗剂量为75-300mg/日,一般为150-200mg/日,速释剂分2-3次服,环释剂为胶囊,日赴1次。常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳萎和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关,大剂量时部分患者血压可能轻度升高。无特殊禁忌症,严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。不能与MAOIs联用。
(3)NE无和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs):米氮平是代表药,有良好的抗抑郁、抗焦虑及改善睡眠作用,口服吸收快,起效快,抗胆碱作用小,有镇静作用,对性功能几乎没有影响。起始剂量30mg/日,必要时可增至45mg/日,晚上顿服。常见不良反应为镇静、倦睡、头晕、疲乏、食欲和体重增加。
(4)三环类及四环类抗抑郁药:米帕明(丙咪嗪)、氯米帕明(氯丙咪嗪)、阿米替林及多塞平(多虑平)是临床上常用的三环类抗抑郁药,主要用于抑郁症的急性期和维持治疗,总有效率约为70%,对环性心境障碍和恶劣心境障碍较差。临床用药应从小剂量开始,逐渐增加,有效治疗剂量为150-300mg/日,分2次口服,也可以每晚睡前一次服用。一般用药后2-4周起效,若使用治疗剂量4-6周仍无明显疗效应考虑换药。三环类抗抑郁药的不良反应较多,主要是抗胆碱能和心血管等不良反应。常见有口干、嗜睡、便秘、视物模糊、排尿困难、心动过速、体位性低血压和心率改变等。老年和体弱的患者用药剂量要减小,必要时应注意监护。原有心血管疾病的患者不宜使用。
马普替林为四环抗抑郁药,其抗抑郁作用与三环类药物相似,也有明显的镇静作用,但起效较快(4-7天),有效治疗剂量为150-250mg/日,不良反应较少,主要有口干、嗜睡、视物模糊、皮疹、体重增加等,偶可引起癫痫发作。
(5)单胺氧化酶抑制剂(MAOI):新型的单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺是一种可逆性、选择性单胺氧化酶A抑制剂,它克服了非选择性、非可逆性MAOI的高血压危象、肝脏毒性及体位性低血压等不良反应的缺电,抗抑郁作用与米帕明相当,有效治疗剂量为300-600mg/日,主要不良反应有恶心、口干、便秘、视物模糊及震颤等。
(6)其他抗抑郁药:曲唑酮、噻奈普汀等均有较好的抗抑郁作用。
2、电抽搐治疗和改良电抽搐治疗
对于有严重消极自杀言行或抑郁性木僵的患者,电抽搐治疗应是首选的治疗;对使用抗抑郁药治疗无效的患者也可采用电抽搐治疗。电抽搐治疗见效快,疗效好。6-10次为一疗程。电抽搐治疗后仍需用药物维持治疗。改良电抽搐治疗(无抽搐电休克治疗)使用范围较广,除可用于有严重消极自杀、抑郁性木僵等患者外,还可适用于患有躯体疾病又不适于抗抑郁药的患者、有骨折史和骨质疏松者、年老体弱患者,甚至部分心血管疾病者也可适用。
3、心理治疗
对有明显心理社会因素作用得益于症患者,在药物治疗的同时常需合并心理治疗。支持性心理治疗,通过倾听、解释、指导、鼓励和安慰等帮忙患者正确认识和对待自身疾病,主动配合治疗。认知治疗、行为治疗、人际心理治疗婚姻及家庭治疗等一系列的治疗技术,能帮助患者识别和改变认知歪曲,矫正患者适应不良性行为,改善患者人际交往能力和心理适应功能,提高患者家庭和婚姻生活的满意度,从而能减轻或缓解患者的抑郁症状,调动患者的积极性,纠正其不良人格提高患者解决问题的能力和应对处理应激能力,节省患者的医疗费用,促进康复,预防复发。
若第一次抑郁发作且经药物治疗临床缓解的患者,药物的维持治疗时间多数学者认为需6月-1年;若为第二次发作,主张维持治疗3-5年;若为第三次发作,应长期维持治疗。维持治疗的药物剂量多数学者认为应与治疗剂量相同,亦有学者认为可略低于治疗剂量,但应嘱患者定期随访。
双相障碍的复发率明显高于单相抑郁障碍,若在过去的两年中,双相患者每年运有一次以上的发作者,主张应长期服用锂盐预防性治疗。服用锂盐预防性治疗,可有效防止躁抑郁的复发,且预防躁狂发作更有效,有效需达80%以上。预防性治疗时锂盐的剂量需因人而异,但一般服药期间血锂浓度保持在0.4-0.8mmol/L的范围之内即可获得满意的效果。
心理治疗和社会支持系统对预防心境障碍的复发也有非常重要的作用,应尽可能接触或减轻患者过重的心理负担和压力,帮助患者解决生活和工作中的实际困难及问题,提高患者应对能力,并积极为其创造良好的环境,以防复发。