疱疹是一类常见,而且历史古老的传染性皮肤病;有关的记载甚至早见于古希腊。18世纪时,临床上已注意生殖器疱疹的存在。19世纪以后,由于工业革命促使人口居住密集和人口大规模流动,通过一般接触及性接触传播疱疹的机会增加,导致疱疹类疾病的发病率上升;医师逐渐认识到它的传染性和性传播途径,此后并发现疱疹病毒具有潜伏性感染的特点。
疱疹病毒科分为α、β、γ三个亚科,包括114个成员,具有一定的宿主特异性,分别感染人或其他的动物。目前,人疱疹病毒至少包括8个成员(表1)。
单纯疱疹的病原体为人单纯疱疹病毒,在病毒分类学上归于人疱疹病毒科α亚科,单纯疱疹病毒属,分为HSV-1、HSV-2两个亚型。HSV-1亚型主要侵犯腰以上部位,尤其是面部、脑组织等;而HSV-2型主要侵犯腰以下部位,尤其是生殖器等,故有生殖器疱疹之称;但这种区分并非严格。
单纯疱疹病毒呈球形,由核壳体及病毒外包膜组成。核壳体呈二十面体形状,由162个壳微粒构成;其核心内含有病毒基因组,为线性双链DNA分子,长度为15226kb,HSV-1、HSV-2两个亚型基因组之间的同源性仅为47%~50%。单纯疱疹病毒基因组至少编码70种不同的蛋白质。成熟的病毒核壳体至少含有七种蛋白质。核壳体表面有一层物理结构尚不完全明确的内膜,含有四种蛋白质成分,与病毒基因的转录复制有关。单纯疱疹病毒的外包膜系双层含脂糖蛋白。糖蛋白成分复杂,至少包括六种;其中,糖蛋白gG的抗原特异性是鉴别HSV-1型或2型的血清学依据。单纯疱疹病毒侵入宿主细胞后,病毒DNA进入细胞核内复制,与此同时,病毒DNA转录物进入胞质,指导病毒结构蛋白在细胞质内的合成;随后,子代病毒DNA回到胞质内装配为具有感染性的成熟病毒颗粒。在单纯疱疹病毒的复制过程中,成熟的病毒颗粒大约只占少数,其余因未能被及时加工、包装,而被迅速降解,或成为非感染性的不成熟病毒颗粒。
人单纯疱疹病毒对外界抵抗力不强,56℃加热30min、紫外线照射5min、乙醚等脂溶剂均可使之灭活;但可在-70℃环境长期保存其生物学活性。在体外培养环境中,单纯疱疹病毒几乎可以感染各种胚胎和新生动物来源的成纤维细胞及上皮细胞,并很快产生肉眼可见的病变;故在某些疑难病例,体外培养分离病毒的方法可被用于帮助临床确诊。
本病可发生于任何年龄。常急性起病,但亦有亚急性、慢性和复发病例。
1.前驱期表现为头晕头痛、全身痛等,随后可有上呼吸道感染症状,发热可达38~40℃,仅部分病例出现皮肤疱疹。此期一般不超过2周。
2.神经精神症状期其表现多种多样。早期常以精神症状为突出表现,包括人格改变、行为异常、答非所问、定向力障碍、幻觉、妄想、失忆、失语等,可能是病毒经三叉神经及嗅球早期侵犯颞叶、额叶、边缘系统所致。随疾病进展,脑组织坏死灶出现,患者表现意识障碍。例如嗜睡、昏睡、谵妄、昏迷等;产生惊厥、抽搐、偏瘫及脑神经功能障碍,例如眼球偏斜、瞳孔不等大、偏盲等,伴颅内高压表现。患者颈项强直、肌张力增高、有病理反射。部分病例在早期即呈去大脑强直状态。病情严重者可发生脑疝。急性脑脊髓炎主要见于1岁以下婴儿,系因出生时经由HSV感染的产道而受染。宫内感染者可造成弥漫性大脑损害或畸形。脑电图在本病的早期即可出现异常。典型改变为,弥漫性高波幅慢波背景上的局灶性周期性尖波;颞叶、额叶常呈周期性棘波和慢波。脑CT及MRI检查可显示颞叶、额叶低密度病灶,伴点状出血灶及脑水肿,可见脑室受压、移位。放射性核素脑扫描显示颞叶、额叶摄取增加。
病程长短不一。一般情况下,从起病到出现昏迷平均1周,从昏迷到死亡亦为1周;但也有长达3~4个月者。未经治疗的病例,病死率高达70%以上,幸存者半数以上存在后遗症。
1.一般治疗应加强护理,预防褥疮及肺部感染等并发症;同时根据病情采取降温、抗痉、脱水等处理。颅内高压危象经药物治疗无效者,必要时可作脑室引流、去骨瓣术等以紧急减压。
2.抗病毒治疗由于病损发生在中枢神经系统,故抗病毒治疗越早越好;但由于病毒仅在细胞内复制的末期才导致典型症状的出现,故抗病毒治疗的时机往往偏晚,影响疗效和预后。理想的抗病毒药物能选择性地抑制病毒核酸和蛋白质的代谢,而完全不影响宿主细胞;但目前的抗病毒药物尚未能做到这一点,大多存在一定的毒副作用。临床上较多选用下列几种。
阿昔洛韦,仅对感染病毒的细胞起作用,而不影响未感染细胞,已成为首选药物。剂量每次5~10mg/kg体重,静脉滴注1次/8h,14~21天为一疗程;少于10天常有复发。不良反应有震颤、皮疹、血尿、短暂肾功能不全、转氨酶升高等。近来发现抗阿昔洛韦毒株已有所增多,尤其见于HSV-1型。
阿糖腺苷(Vidarabine),剂量为15mg/(kg・d),共10天。用时须经稀释,缓慢静脉滴注,使其浓度不超过700mg/L,滴注时间不少于12h以上。不良反应有恶心呕吐、造血功能障碍等。利巴韦林(ribavirin)静脉滴注,剂量为0.5~1g/d,儿童20~30mg/kg体重,连用7~10天。
3.肾上腺皮质激素尽管存在某些争论,鉴于免疫损害参与本病的发病机制,多数学者仍然主张应用激素治疗本病。皮质激素可减轻炎症反应,解毒和稳定溶酶体系统,降低毛细血管通透性,保护血脑屏障,消除脑水肿,克服脱水剂所致的反跳作用。一旦确诊本病,可早期、大量、短程使用激素。以地塞米松(dexamethasone)为首选,一般用15~20mg,稀释后静脉滴注,1次/d,10~14天后渐减量。
4.干扰素及其诱生剂干扰素对多种病毒具有抑制作用。临床上常用300万~500万U,1次/d,肌内注射,约4周为一疗程。
干扰素诱生剂如聚肌胞等,促使人体产生内源性干扰素,用于治疗本病的疗效尚不肯定。
5.中医中药中医治疗病毒性脑炎以清热解毒为主,采用芳香化浊、活血通络原则。方剂有犀角地黄汤、白虎汤、清瘟败毒饮、银翘散等加减;成药有紫雪丹、安宫牛黄丸等。
预后:疱疹病毒性脑炎病死率可高达70%,大多死于起病后2周内。凡出现深昏迷、颅内高压严重、抗病毒治疗过晚者,往往预后较差。幸存者的半数留有不同程度的神经系统后遗症,如记忆力减退或失忆、语言障碍、精神异常、劳动力丧失,甚至呈植物人。
预防:托幼机构出现单纯疱疹患者后,应嘱其在家隔离,治疗痊愈后始能返回。患生殖器疱疹的孕妇应采用剖宫产分娩。近期曾有生殖器疱疹病史的孕妇应抽取羊水标本检测IgM型HSV抗体,阳性者即提示胎儿已罹患宫内感染,可与患者夫妇讨论是否考虑选择0.1%滴眼液滴眼,并与患母隔离,避免由患母哺育,直至患母痊愈;待产期及产后在院观察期间,患母及其新生儿均应与其他产妇及新生儿隔离。坚持婚前体检制度,避免多性伴性行为,提倡安全的性生活;必要的情况下,性交时使用安全套,有助于控制或减少生殖器疱疹的感染流行。器官移植(包括骨髓移植)术后立即使用阿昔洛韦。对疱疹频繁复发的患者,应尽量去除或避免诱发因素。以上措施均有助于预防单纯疱疹感染的发生或原有隐伏性感染的发作。目前,预防单纯疱疹的疫苗已进入临床试验阶段。