胎儿血循环的特点是肺循环阻力很高,右心室注入肺动脉的血液大部分通过动脉导管向降主动脉流去,仅小部分入肺循环回左房。胎儿时期肺循环阻力增高的原因不仅仅是由于胎肺末膨胀、肺微血管处于折叠状态所致,更重要的是因为胎肺血管壁上具有丰富的平滑肌,而肺血管呈收缩状态的缘故。这种平滑肌对血氧含量特别敏感,血氧升高时血管扩张,在胎内,肺循环的血氧饱和度很低,仅55%,肺血管处于收缩状态。胎儿一经娩出,随着脐血温度的降低以及肺的膨胀和充气,动脉血中的氧张力和pH 值升高,肺小动脉中层肌肉便停止收缩而扩张,肺血管阻力即开始下降,肺动脉压力在出生后2~3 天下降最快,随后缓慢降低,约在生后2 周左右达正常成人水平。新生儿自出生后由胎血循环过渡到成人型循环时,血流动力学发生一系列的变化。这些变化早在胎内已有了组织学上的条件。但是在某些新生儿,由于其肺小动脉肌层在出生前即已过度发育,肺小动脉呈原发性的失松弛,或因其他病因所致低氧血症和酸中毒时,可致肺小动脉痉挛,造成生后肺动脉高压和肺血管高阻持续存在。宫内或出生后缺氧酸中毒有关的病因有以下几种:1.宫内因素 如子宫-胎盘功能不全导致慢性缺氧,横膈疝、无脑儿、过期产、羊水过少综合征等。又如母亲在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。2.分娩时因素 有窒息及吸入(羊水、胎粪等)综合征等。3.分娩后因素 先天性肺部疾患,肺发育不良、包括肺实质及肺血管发育不良、呼吸窘迫综合征(RDS);心功能不全,病因包括围生期窒息、代谢紊乱、宫内动脉导管关闭等;肺炎或败血症时由于细菌或病毒、内毒素等引起的心脏收缩功能抑制,肺微血管血栓,血液黏滞度增高,肺血管痉挛等;中枢神经系统疾患、新生儿硬肿症等。此外,许多化学物质影响血管扩张和收缩,因而与胎儿持续循环有关。总而言之,除了少数原发性肺小动脉肌层过度发育及失松弛外,其他任何缺氧和酸中毒均可导致肺动脉压力上升,甚至导致动脉导管及卵圆孔的右向左分流。
PPHN 常发生于肺小动脉中层平滑肌发育良好的足月儿和过期产儿,早产儿较少见。常有羊水被胎粪污染的病史。生后除短期内有窘迫外,常表现为正常;患者多于生后12h 内出现全身青紫和呼吸增快等症状,但不伴呼吸暂停和三凹征,且呼吸窘迫与低氧血症严重程度之间无相关性。吸高浓度氧后多数患儿的青紫症状仍不能改善,临床上与发绀型先心病难以区别。约半数患儿可在胸骨左缘听到收缩期杂音,系二、三尖瓣血液反流所致。但体循环血压正常。当有严重的动脉导管水平的右向左分流时,右上肢动脉血氧分压大于脐动脉或下肢动脉氧分压。当合并心功能不全时,可闻及奔马律并有血压下降、末梢灌注不良及休克等症状。心电图可见右室肥厚,电轴右偏或ST-T 改变;胸部X 线检查可表现为心影扩大,肺门充血及肺原发疾病表现;超声心动图估测肺动脉压力明显增高,并可发现存在经动脉导管或卵圆孔的右向左分流。
PPHN 的治疗包括人工呼吸机高通气、碱性药物应用、血管扩张药应用、表面活性物质替代、高频通气、一氧化氮(NO)吸入及体外膜氧合(ECMO)。高通气与碱性药物应用都为了使血pH 值升高,肺血管扩张,但研究显示两者的临床效果是有差异的,高通气似对氧合改善及预后更有利。1.人工呼吸机治疗(1)高通气治疗:建议用轻度的高通气治疗,将PaO2维持在大于80mmHg,PaCO230~35mmHg。当病人经12~48h 趋于稳定后,可将氧饱和度维持在>90%,为尽量减少肺气压伤,此时可允许PaCO2 稍升高。(2)无肺实质性疾病:如病人无明显肺实质性疾病时,呼吸频率可设置于60~80 次/min,吸气峰压力25cmH2O 左右,呼气末正压2~4cmH2O,吸气时间0.2~0.4s;呼吸机流量20~30L/min。(3)有肺实质性疾病时:当有肺实质性疾病,可用较低的呼吸机频率,较长的吸气时间,呼气末正压可设置为4~6cmH2O。如氧合改善不理想时,可试用高频呼吸机治疗。2.纠正酸中毒及碱化血液 可通过高通气、改善外周循环及使用碳酸氢钠方法,使血pH 值增高达7.45~7.55。3.维持体循环压力(1)维持正常血压:当有容量丢失或因血管扩张药应用后血压降低时,可用5%的人血白蛋白、血浆或输血。(2)使用正性肌力药物:可用多巴胺2~10μg/(kg・min),及(或)多巴酚丁胺2~10μg/(kg・min)。4.药物降低肺动脉压力 PPHN 可由肺血管发育不良、发育不全或功能性适应不良所致,药物治疗目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张,但不同病因所致的PPHN 对药物有不同的反应。扩血管药物往往不能选择性扩张肺动脉,其临床疗效常有限。NO 吸入的开展使ECMO 的应用减少,病人住院时间减少,但对总死亡率下降还不够明显。NO 吸入需投入的费用也是应考虑的问题。因此,有必要对在这个“NO 时代”被遗忘的药物治疗做重新考虑。可试用:(1)硫酸镁:能拮抗Ca2+进入平滑肌细胞;影响前列腺素的代谢;抑制儿茶酚胺的释放;降低平滑肌对缩血管药物的反应。硫酸镁剂量:负荷量为200mg/kg,20min 静脉滴入;维持量为20~150mg/(kg・h),持续静脉滴注,可连续应用1~3 天,但需监测血钙和血压。有效血镁浓度为3.5~5.5mmol/L。(2)妥拉唑林:1~2mg/kg 静脉注射,10min 注完;维持量为0.2~2mg/(kg・h)。因妥拉唑林有胃肠道出血、体循环低血压等不良反应,已较少用于PPHN。(3)前列腺素与依前列醇(前列环素):PPHN 病人在前毛细血管存在前列环素合成酶缺乏,依前列醇(前列环素)能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌;在低氧时,依前列醇(PGI2)对降低肺血管阻力尤其重要;近年来证实气管内应用依前列醇(PGI2)能选择性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)与磷酸二酯酶5 抑制剂联合应用有协同作用。临床应用:①前列腺素E1:常用维持量为0.01~0.4μg/(kg・min)。②依前列醇(前列环素):开始剂量为0.02μg/(kg・min),在4~12h 内逐渐增加到 0.06μg/(kg・min),并维持;可用3~4 天。(4)肺表面活性物质:成功的PPHN 治疗取决于呼吸机应用时保持肺的最佳扩张状态。低肺容量引起间质的牵力下降,继而肺泡萎陷,FRC 下降;而肺泡过度扩张引起肺泡血管受压。因均一的肺扩张,合适的V/Q 对PPHN 的治疗关系密切,肺表面活性物质应用能使肺泡均一扩张,肺血管阻力下降而显示其疗效。(5)磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitor):NO 引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP 的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用,提示该途径对NO 发挥作用很重要。CGMP 通过特异性磷酸二酯酶(PDE5)灭活。双嘧达莫(潘生丁)为磷酸二酯酶5 抑制剂,在动物实验中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘宁)雾化吸入能显示选择性肺血管扩张作用。PDE5与吸入NO 有协同作用。动物实验发现:吸入NO 6ppm 加上扎普司特可增加肺血流88%。磷酸二酯酶5 抑制剂用于预防反跳性肺血管痉挛:PPHN 在治疗撤离时(尤其是NO 应用停止后)可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压,表现为肺动脉压增加40%,使用磷酸二酯酶5 抑制剂可显著减少反跳。该治疗方法的临床应用前景有待进一步观察。5.保持患儿镇静(1)吗啡:每次0.1~0.3mg/kg 或以0.1mg/(kg・h)维持;或用芬太尼3~8μg/(kg・h)维持。(2)肌松剂:必要时用肌松剂如泮库溴铵(潘可罗宁)每次0.1mg/kg,维持量为0.04~0.1mg/kg,每1~4 小时1 次。6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide,iNO) 一氧化氮(nitric oxide,NO)是血管平滑肌张力的主要调节因子,已证实它就是内皮衍生舒张因子(EDRF)。NO 通过与鸟苷酸环化酶的血红素组分结合,激活鸟苷酸环化酶,使cGMP 产生增加,后者可能通过抑制细胞内钙激活的机制,使血管平滑肌舒张。当NO 以气体形式经呼吸道吸入后,能舒张肺血管平滑肌,而进入血液之NO 很快被灭活,使体循环血管不受影响。NO 与血红素铁有高度亲和力,结合后形成亚硝酰基血红蛋白(NOHb),后者被氧化成高铁血红蛋白,高铁血红蛋白被进一步还原成硝酸盐(nitrate)及亚硝酸盐(nitrite),通过尿液、少量通过唾液和肠道排泄。由于NO 在血管内的快速灭活,它对体循环不产生作用。这是目前惟一的高度选择性的肺血管扩张药,与传统的扩血管药物不同。7.吸入NO 加高频通气治疗 吸入NO 加高频振荡通气治疗(HFOV),理想的NO 吸入疗效取决于肺泡的有效通气,高频振荡通气治疗能使肺泡充分、均一扩张以及能募集更多的扩张肺泡,使NO 吸入发挥更好的作用。吸入NO 对PPHN 的疗效,决定于肺部原发病的性质。当用常规呼吸机加吸入NO 或单用HFOV 通气失败者,联合HFOV 通气加NO 吸入后疗效可显著提高,尤其对严重肺实质疾病所致的PPHN,因经HFOV 通气后肺容量持续稳定,可加强肺严重病变区域NO 的递送。8.对抑制PPHN 肺血管结构变化的潜在疗法 PPHN 病人肺血管平滑肌过度增生,肺血管细胞外间质增加,使肺在生后不能进行正常的重塑(remodeling)。一些药物对上述过程有潜在的治疗作用。(1)产前应用地塞米松:能抑制肌化肺泡动脉的数量及中层肌厚度。(2)长期产前应用雌二醇:能抑制实验动物肺血管中层肌厚度。(3)产后NO 吸入:能防止新的肌化,减少异常的重塑(remodeling)。(4)丝氨酸弹力酶抑制剂:近来,采用丝氨酸弹力酶抑制剂(M249314,ZD0892),能逆转实验动物的严重肺血管疾病。
预后:持续胎儿循环病情往往比较严重,重症患儿除有心力衰竭外,尚有左心衰竭表现,病死率甚至高达50%。部分患儿有自然缓解趋势,还有部分患儿治疗后病情继续恶化,明显缺氧,最后引起酸中毒死亡。但总的说来大部分患儿的药物治疗的效果还是较满意的,经治疗后病程约数天至半月。关键在于早期诊断、及时治疗,并可用超声心动图进行随访及评价疗效。预防:1.胎儿窒息 其病因多与肺透明膜病、胎粪吸入性肺炎、新生儿窒息等疾病有关,因此应积极防治胎儿窒息缺氧。2.孕妇谨慎用药 美国底特律Wayne 州立大学的Ostrea 博士报道,孕妇使用非甾体消炎药(NSAID)和新生儿持续肺动脉高压(PPHN)密切相关。妊娠期服用NSAID-布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹林,对胎儿有潜在的危害性,将会对健康足月新生儿产生严重后果。孕妇需谨慎服用这些非处方药物。同时,这些药物的副作用必须明确标出。孕妇如果在怀孕后期持续服用SSRI 类抗抑郁药,新生儿出现呼吸障碍的风险升高,应谨慎使用。