阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)是造血干细胞PIG-A基因突变引起的后天获得的良性克罗恩病。1882年PaulStǔbing首次报道的病例是在夜间发生血红蛋白尿，故名为“阵发性夜间血红蛋白尿症”(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH)，但是后来发现血红蛋白尿的发作不一定在夜间，而常常是在睡眠之后，所以在我国改称“阵发性睡眠性血红蛋白尿症”。PNH一向被归为溶血病，但除贫血外常伴有中性粒细胞和(或)血小板的减少，而且PNH的分子病变累及各种血细胞，所以近年有些作者将PNH视为造血干细胞病。另外，患者有静脉血栓形成倾向，溶血性贫血、全血细胞减少及血栓形成是本病的3大特点。常伴有正常造血功能减低。正常造血细胞减少，使异常造血细胞得以取得相对优势。异常细胞缺乏GPI连接蛋白，从而具有对补体敏感等细胞功能的异常，也因而引起相应的临床现象。本病易被误诊和漏诊，Ham试验是经典的实验诊断方法，近年认为特异抗体结合流式细胞技术是最特异最敏感的确诊方法。患者常以反复的血红蛋白尿或持久的贫血为主，病情迁延，但生存期可以很长，部分患者可有自然缓解。主要死亡原因在国内是感染，在国外是血管栓塞。异基因造血干细胞移植可取得根治，为避免治疗风险，也在寻求变通方法和其他治疗途径。
病因
症状
预防
治疗
PNH是一种获得性疾病，从来没有先天发病的报道(先天性CD59缺乏除外)，也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。PNH是造血干细胞基因突变引起的克罗恩病，病态细胞与正常细胞同时存在，病态血细胞都来自同一克隆，证据是：①在G6PD同工酶呈杂合子的女性PNH患者中，不正常的红细胞都具有同一种同工酶，说明异常细胞都出自同一来源；②近年来用分子生物学方法分析女性患者X染色体灭活类型，也可发现异常细胞都属同一类型；③用流式细胞仪技术可以看到PNH患者的外周血和骨髓中总是异常与正常细胞同时存在，而异常细胞都具有同样的不正常(如细胞表面缺乏CD59),而患者的正常血细胞则无此种异常，说明有两种细胞来源；④PNH患者的异常细胞可以查到磷脂酰肌醇糖苷-A(PIG-A)基因突变，而同一患者的正常细胞则无此突变，进一步说明两者来源不同；⑤少数从PNH转变为急性白血病的白血病细胞可具有PNH膜蛋白缺失的特征，说明白血病来自原有的PNH克隆。鉴于同一PNH患者的异常细胞缺失膜蛋白的程度可有不同，还有一些患者的PIG-A基因突变类型可不只1种，因此推测有的PNH可能有1个以上异常克隆。PNH患者的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等皆有膜蛋白缺失，可以想象基因突变必然发生在很早期的造血干细胞。但是为何PNH患者发生基因突变，有何外来的致突变原(mutagen)，尚不明了。此外，鉴于PNH患者常有1个以上的异常克隆，即有一种以上的PIG-A基因突变；另外，2002年HorikawaK等还报道：1个与PNH发病无关的次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(Hypoxanthine-Guaninephosphoribosyltransferase，HPRT)基因，在PNH患者中也易发生突变，换言之,PNH患者有PIG-A突变同时有HPRT突变者明显比没有PIG-A突变的正常人为多。因而提示：除外界的致突变原外，是否患者还有内在的基因不稳定性(geneinstability)。但PurowDB等1999年也曾对PNH患者的2个无关基因即HPRT及TcR基因进行观察，结果表明：个别PNH患者同时具有上述2个基因之一的突变，而多数患者这2个基因没有改变。因而PNH患者是否具有普遍的基因不稳定性尚待进一步证实。
PNH患者的异常克隆不具有自主的无限扩增的本质，但毕竟要有一定的扩增能力，才能使异常细胞增多到足以产生疾病表现。鉴于PNH常与再生障碍性贫血(AA)相互转化或同时存在，因而想到两者是否在病因上也有关联，即PNH克隆只有在正常造血细胞受抑制时才得以扩张。这样，就要在致突变原之外，还要想到能引起AA的诸多病因，如由于某种因素如病毒、药物等所致的能抑制造血细胞的自身免疫性疾病等。这就是PNH的双重病因或两步发病的观点。
1.贫血绝大多数患者有不同程度的贫血，常为中、重度。由于贫血大都是缓慢发生的，患者常有较好的适应能力，所以往往血红蛋白虽低但仍能活动，甚至工作。此外，由于长期血管内溶血，皮肤有含铁血黄素沉积，因而脸面及皮肤常带暗褐色。
2.血红蛋白尿典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3天，不加处理自行消退，重者1～2周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有些患者偶然发作或数月发作1次，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。还有约25%的患者在很长的病程或观察期内从无发作。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重，没有很好的解释。有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多，激活补体所致；王毓洲2000年的观察表明：PNH患者睡眠时血pH值无明显改变、补体3激活产物C3d略有增加，与正常人一样。
3.出血约1/3的PNH患者有轻度出血表现，如皮肤、牙龈出血，女性患者也可月经过多，个别人有大量鼻出血、眼底出血、术后大出血等。
4.黄疸不到一半PNH患者有轻度黄疸。
5.肝脾肿大多数患者没有肝脾肿大，约1/4PNH患者只有轻度肝大，不到15%有轻度脾大。
2.血红蛋白尿典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3天，不加处理自行消退，重者1～2周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有些患者偶然发作或数月发作1次，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。还有约25%的患者在很长的病程或观察期内从无发作。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重，没有很好的解释。有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多，激活补体所致；王毓洲2000年的观察表明：PNH患者睡眠时血pH值无明显改变、补体3激活产物C3d略有增加，与正常人一样。
3.出血约1/3的PNH患者有轻度出血表现，如皮肤、牙龈出血，女性患者也可月经过多，个别人有大量鼻出血、眼底出血、术后大出血等。
4.黄疸不到一半PNH患者有轻度黄疸。
5.肝脾肿大多数患者没有肝脾肿大，约1/4PNH患者只有轻度肝大，不到15%有轻度脾大。
1.根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞目前认为骨髓移植是惟一可以治愈本病的方法，但是，PNH是一种良性的克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，而骨髓移植带有一定风险，因此，对于PNH患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能作出决定。随着骨髓移植技术的不断成熟，希望能成为一种安全、有效并为多数人能接受的治疗。近年进行移植的患者多是合并骨髓增生低下和反复发生严重血管栓塞的患者。早期的报道多数未对患者进行适当预处理而植入同基因或异基因的骨髓，结果大部分无效或复发。最近已有多篇报道先进行预处理再作异基因骨髓移植而获成功的病例。Saso等分析了1978～1995年在国际骨髓移植登记中心汇集的57例PNH患者，48例接受了来自兄弟姐妹的HLA相合的骨髓，移植后2年的无病生存率为56%；2例接受了孪生兄弟的骨髓，分别随诊8、10年依然存活；7例接受其他来源的骨髓，其中1例移植后已存活5年。治疗该病的机制是什么？AratenDJ等认为主要是以下几个方面：①清除了PNH克隆，②提供了正常的造血干细胞，③提供强大的免疫抑制治疗(如ATG、CsA等)，而且，在PNH患者中，最后一点更为重要，认为它解除了对正常细胞的抑制，使PNH克隆失去了增殖优势。常见预处理方案有环磷酰胺/TBI、氧芬胂(美法仑)/环磷酰胺等。由于骨髓移植存在一定的风险，所以从生存曲线看，做骨髓移植的患者的生存率在最早期低于单纯支持治疗者，但在6年后，移植的患者的远期生存机会较大。
骨髓移植虽然取得了一定的疗效，但毕竟风险大、供者来源困难。所以，仍需研究其他变通办法：①利用自身的造血干/祖细胞。近年来从外周血分离早期造血干细胞的技术和方法不断进步，自体造血干细胞的应用和净化技术的研究，促使我们设想从PNH患者的自体外周血分离出造血干细胞，用适当方法去除异常造血干/祖细胞，扩增正常造血干/祖细胞，然后回输，希望成为治疗本病的一种低风险方法。我院肖娟等2000年的研究表明：自体的正常表型的CD34+细胞在适当条件下培养7天可扩增22.5倍，而且可以保持其多向分化潜能。但如前文所述，PNH体内的正常造血干/祖细胞除数量少外，在生存、增殖和其他生物学特性方面是否真正正常，尚待进一步研究才能付诸实践。另外，有人发现用G-CSF动员到外周血中的CD34+细胞主要是CD59-者，而非CD59+者，推测可能是由于异常细胞缺乏GPI连接的某种黏附因子，因而更容易脱离基质而进入外周血。若果真如此，则又使实施本法增加了一个新问题。PrinceGM等(1995)也有利用PNH患者自身造血干/祖细胞治疗本病的想法。StiffP等2000年曾报道，以自体骨髓细胞进行体外扩增，用于大剂量化疗后重建造血功能，治疗1例乳腺癌获得成功，说明上述设想有可能实现。②用小移植或非清髓性造血干细胞移植。为避免移植相关性死亡，Suenaga等2001年报道1例PNH，用Cladribine、白消安(马利兰)、兔ATG作预处理，然后给予HLA相合兄弟的外周血造血干细胞，以环孢素A预防移植物抗宿主病，无明显毒性反应，移植14天后，供者细胞占90%～100%并保持此水平，观察6个月无复发。若能采用非清髓性造血干细胞移植则较理想，因为：①移植前预处理的危险性较小；②移植前后都应用治疗再障的免疫抑制剂，解决了免疫失调的致病因素；③对PNH来说，不需要完全彻底地消灭异常细胞，因为根据对临床完全缓解患者的观察，外周血中仍可有15%以下的异常细胞，但全无疾病表现。当然，采用非清髓性造血于细胞移植治疗本病尚需更多病例和更长时间的观察。
2.免疫抑制剂治疗根据国外和国内经验，单独或联合应用抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A等免疫抑制剂治疗，对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效，对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。然而，根据双重发病机制的设想，前述免疫抑制剂的应用还是合理的。韩国ChoSG等2001年报道，给1例PNH患者用大剂量环磷酰胺预处理，然后给予同基因造血干细胞，结果缓解后12个月又复发，作者认为当初应加用抗淋巴细胞球蛋白。另有个别报道用抗胸腺细胞球蛋白治疗后PNH克隆暂时减少，认为可能是抗胸腺细胞球蛋白激活补体经典途径，使PNH细胞发生溶血而导致PNH克隆减少。
3.减轻溶血发作的方法平时应注意避免易引起溶血发作的诱因如感冒、某些药物等。针对已经发生的溶血最常用的治疗是用肾上腺皮质激素，以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用泼尼松30～40mg，发作停止后剂量减半，然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量，若用泼尼松做维持治疗，应用最小量。另外常用的还有维生素E，300mg/d，分3次服，但效果并不肯定。国内还有人试用防溶灵(杨梅树根皮)、川芎嗪(阿魏酸钠)山莨菪碱(654-2)、普鲁卡因静脉点滴等。国外有个别人试用氨苯砜、甲硝唑，然而大都没有充分的理论依据和多家验证，没有公认的疗效。我院曾对有持续不停的严重溶血而骨髓增生良好的PNH患者在频繁输红细胞的同时给用小剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)(前苏联曾有人用环磷酰胺，另有人用巯嘌呤)，设想能使异常造血细胞有所减少，有些患者有效；也曾试用过极小剂量的氯喹，但所试例数都很少，很难肯定说明效果。有人企图用联合化疗的方法以去除异常造血细胞，结果病情可有一个时期的改善，但异常克隆不能彻底清除，仍不免复发，同时因为化疗对正常造血细胞也有影响，可引起严重骨髓抑制，发生致死性的感染，应该慎行。目前也在研究抑制补体激活的新药物，有人指出肾上腺皮质激素的作用机制之一也是抑制补体，另外有人提到肝素既可抑制补体又可防治血栓，有一箭双雕的作用，然而需要进一步证实其真正效果。还有人用细胞工程的方法将正常细胞上的CD59转给缺失CD59的异常细胞，可纠正其对补体的敏感，但毕竟这只能有暂时效果，新生的异常细胞仍无CD59。
4.贫血的治疗针对骨髓增生不良可试用司坦唑醇(康力隆)、丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)、达那唑等。若有缺铁的实验室证据可给小量铁剂(普通剂量的1/5～1/10，用量大可诱发血红蛋白尿)。缺乏叶酸者应予补充。严重或发展较快的贫血可输红细胞或经生理盐水洗涤的红细胞，以免诱发血红蛋白尿的发作。近年来还有人试用大剂量红细胞生成素(500U/kg体重，每周3次)，据说用药半年以后有的患者有效，然而也是例数不多，不能有肯定结论。
5.基因治疗用反转录病毒载体将编码一种跨膜CD59的基因转入PNH病态细胞，结果跨膜CD59得以表达，可代替所缺的需GPI连接在膜上的CD59，使细胞减轻对补体的敏感性。NishimuraJ等2001年报道，以反转录病毒为载体，可将含PIG-A基因有效并稳定地转入来自PNH患者的缺失PIG-A基因的多种细胞株和外周血及骨髓的单个核细胞，使其恢复GPI连接蛋白的表达，另外也可转入外周血中的CD34+细胞。提示通过基因治疗使病态细胞恢复是有可能的。
6.并发症的处理感染、血管栓塞、急性肾功能衰竭等均应给于相应的处理。
骨髓移植虽然取得了一定的疗效，但毕竟风险大、供者来源困难。所以，仍需研究其他变通办法：①利用自身的造血干/祖细胞。近年来从外周血分离早期造血干细胞的技术和方法不断进步，自体造血干细胞的应用和净化技术的研究，促使我们设想从PNH患者的自体外周血分离出造血干细胞，用适当方法去除异常造血干/祖细胞，扩增正常造血干/祖细胞，然后回输，希望成为治疗本病的一种低风险方法。我院肖娟等2000年的研究表明：自体的正常表型的CD34+细胞在适当条件下培养7天可扩增22.5倍，而且可以保持其多向分化潜能。但如前文所述，PNH体内的正常造血干/祖细胞除数量少外，在生存、增殖和其他生物学特性方面是否真正正常，尚待进一步研究才能付诸实践。另外，有人发现用G-CSF动员到外周血中的CD34+细胞主要是CD59-者，而非CD59+者，推测可能是由于异常细胞缺乏GPI连接的某种黏附因子，因而更容易脱离基质而进入外周血。若果真如此，则又使实施本法增加了一个新问题。PrinceGM等(1995)也有利用PNH患者自身造血干/祖细胞治疗本病的想法。StiffP等2000年曾报道，以自体骨髓细胞进行体外扩增，用于大剂量化疗后重建造血功能，治疗1例乳腺癌获得成功，说明上述设想有可能实现。②用小移植或非清髓性造血干细胞移植。为避免移植相关性死亡，Suenaga等2001年报道1例PNH，用Cladribine、白消安(马利兰)、兔ATG作预处理，然后给予HLA相合兄弟的外周血造血干细胞，以环孢素A预防移植物抗宿主病，无明显毒性反应，移植14天后，供者细胞占90%～100%并保持此水平，观察6个月无复发。若能采用非清髓性造血干细胞移植则较理想，因为：①移植前预处理的危险性较小；②移植前后都应用治疗再障的免疫抑制剂，解决了免疫失调的致病因素；③对PNH来说，不需要完全彻底地消灭异常细胞，因为根据对临床完全缓解患者的观察，外周血中仍可有15%以下的异常细胞，但全无疾病表现。当然，采用非清髓性造血于细胞移植治疗本病尚需更多病例和更长时间的观察。
2.免疫抑制剂治疗根据国外和国内经验，单独或联合应用抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A等免疫抑制剂治疗，对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效，对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。然而，根据双重发病机制的设想，前述免疫抑制剂的应用还是合理的。韩国ChoSG等2001年报道，给1例PNH患者用大剂量环磷酰胺预处理，然后给予同基因造血干细胞，结果缓解后12个月又复发，作者认为当初应加用抗淋巴细胞球蛋白。另有个别报道用抗胸腺细胞球蛋白治疗后PNH克隆暂时减少，认为可能是抗胸腺细胞球蛋白激活补体经典途径，使PNH细胞发生溶血而导致PNH克隆减少。
3.减轻溶血发作的方法平时应注意避免易引起溶血发作的诱因如感冒、某些药物等。针对已经发生的溶血最常用的治疗是用肾上腺皮质激素，以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用泼尼松30～40mg，发作停止后剂量减半，然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量，若用泼尼松做维持治疗，应用最小量。另外常用的还有维生素E，300mg/d，分3次服，但效果并不肯定。国内还有人试用防溶灵(杨梅树根皮)、川芎嗪(阿魏酸钠)山莨菪碱(654-2)、普鲁卡因静脉点滴等。国外有个别人试用氨苯砜、甲硝唑，然而大都没有充分的理论依据和多家验证，没有公认的疗效。我院曾对有持续不停的严重溶血而骨髓增生良好的PNH患者在频繁输红细胞的同时给用小剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)(前苏联曾有人用环磷酰胺，另有人用巯嘌呤)，设想能使异常造血细胞有所减少，有些患者有效；也曾试用过极小剂量的氯喹，但所试例数都很少，很难肯定说明效果。有人企图用联合化疗的方法以去除异常造血细胞，结果病情可有一个时期的改善，但异常克隆不能彻底清除，仍不免复发，同时因为化疗对正常造血细胞也有影响，可引起严重骨髓抑制，发生致死性的感染，应该慎行。目前也在研究抑制补体激活的新药物，有人指出肾上腺皮质激素的作用机制之一也是抑制补体，另外有人提到肝素既可抑制补体又可防治血栓，有一箭双雕的作用，然而需要进一步证实其真正效果。还有人用细胞工程的方法将正常细胞上的CD59转给缺失CD59的异常细胞，可纠正其对补体的敏感，但毕竟这只能有暂时效果，新生的异常细胞仍无CD59。
4.贫血的治疗针对骨髓增生不良可试用司坦唑醇(康力隆)、丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)、达那唑等。若有缺铁的实验室证据可给小量铁剂(普通剂量的1/5～1/10，用量大可诱发血红蛋白尿)。缺乏叶酸者应予补充。严重或发展较快的贫血可输红细胞或经生理盐水洗涤的红细胞，以免诱发血红蛋白尿的发作。近年来还有人试用大剂量红细胞生成素(500U/kg体重，每周3次)，据说用药半年以后有的患者有效，然而也是例数不多，不能有肯定结论。
5.基因治疗用反转录病毒载体将编码一种跨膜CD59的基因转入PNH病态细胞，结果跨膜CD59得以表达，可代替所缺的需GPI连接在膜上的CD59，使细胞减轻对补体的敏感性。NishimuraJ等2001年报道，以反转录病毒为载体，可将含PIG-A基因有效并稳定地转入来自PNH患者的缺失PIG-A基因的多种细胞株和外周血及骨髓的单个核细胞，使其恢复GPI连接蛋白的表达，另外也可转入外周血中的CD34+细胞。提示通过基因治疗使病态细胞恢复是有可能的。
6.并发症的处理感染、血管栓塞、急性肾功能衰竭等均应给于相应的处理。
预后：本病属良性慢性病。多数患者长期有中、重度贫血，但其中半数仍可从事日常活动或参加适当工作。约10%患者经长时期反复后获得缓解或达到痊愈。由于大都不能归功于特殊治疗，所以多视为自然缓解。这些患者全无任何PNH表现，没有临床症状，补体敏感试验都阴性，受检的部分患者中仍有少数可用流式细胞仪技术查到少量PNH异常细胞。PNH本身很少致命，主要死于并发症，在国内首位是感染，其次是血管栓塞，还有少数死于贫血性心脏病、脑出血等。而在欧美本病的首位死因是重要器官的静脉栓塞，其次是中枢神经系统或胃肠道的出血；另有15%的患者死于心肌梗死或脑血管意外，认为与本病无关。过去把PNH也归入白血病前期，事实上由PNH转为急性白血病者极少。日本报道的160例中只占2.5%，Hillmen(1995)报道长期追查的80例中无一例转为白血病，在我院长期随访的182例中也没有一例转为急性白血病。因此，由PNH转为白血病者虽有报道，但总体来说机会很小，实际上不宜将PNH归入“白血病前期”。根据长期随访的结果分析：英国80例的估算中数生存期为10年，28%在诊断后25年仍存活，生存10年以上者中34%最后可获缓解；我院长期随访的182例的估算中数生存期为15年，诊断后25～30年的存活率仍在50%以上；日本的情况也相似。由此可见，PNH实际属于长期慢性良性病。
PNH合并妊娠者易使病情加重及胎儿死亡、流产等，国外大多主张早期终止妊娠。但据我们自己的经验，经谨慎处理可以继续妊娠，不一定妊娠失败或给患者带来重大的影响。
PNH合并妊娠者易使病情加重及胎儿死亡、流产等，国外大多主张早期终止妊娠。但据我们自己的经验，经谨慎处理可以继续妊娠，不一定妊娠失败或给患者带来重大的影响。