α珠蛋白基因或β珠蛋白基因突变导致相应珠蛋白链氨基酸成分改变。部分患者的突变基因继承自父母，表现为常染色体显性遗传；另有部分患者无阳性家族史，其基因突变可能是自发的体细胞性基因突变。至今所发现的病例均为杂合子，尚未发现纯合子患者，偶见双杂合子患者，这可能与本病少见有关，也可能与纯合子难以生存有关。

不稳定血红蛋白有百余种，不同的不稳定血红蛋白所引起的临床表现有很大差异。多数不稳定血红蛋白患者由于骨髓红系代偿性增生而不出现贫血，或仅有轻度的溶血性贫血，但当发生感染或服用氧化剂类药物时，不稳定血红蛋白沉淀加剧，溶血性贫血加重，患者往往因此就医而明确诊断。γ链异常患者在出生时可有溶血性贫血，而后γ链逐渐被正常β链取代，6个月后溶血性贫血逐渐消失。β链异常患者在出生时正常，而后γ链逐渐被异常β链取代，0.5～1岁后出现慢性溶血性贫血。少数不稳定血红蛋白(如HbDuaree)的氧亲和力高于正常，向组织释放氧减少，故引起血红蛋白浓度升高达正常血红蛋白浓度上限或稍高于正常。除贫血外，患者还可有黄疸、脾大。若不稳定血红蛋白被氧化形成高铁血红蛋白，则出现发绀。

患者大多不需特殊治疗，目前也无特殊治疗。应避免发生感染或服用氧化剂类药物(如磺胺类、伯氨喹、呋喃唑酮、亚甲蓝(美蓝)等)，以免诱发溶血性贫血加重。如有叶酸缺乏，应予补充。脾切除对部分溶血性贫血明显且伴有脾大患者有一定疗效，但对氧亲和力增高的不稳定血红蛋白患者应避免切脾手术，因切脾可能导致病情加重。并发胆石症者常见，必要时可作胆囊切除。

预后：大多数患者预后良好。少数患者贫血严重，可因并发感染引起急性溶血危象而死亡。氧亲和力增高的不稳定血红蛋白患者切脾后发生血红蛋白增多症和血栓形成，也可导致死亡。