冷球蛋白(cryoglobulin)是指血浆温度降至4～20℃时，发生沉淀或胶冻状，温度回升到37℃时，又溶解的一类球蛋白。正常血清仅含微量的冷球蛋白，当其浓度超过100mg/L时，称为冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)。本病可分为原发性冷球蛋白血症(是指血中存在冷球蛋白，但无明显的病因可寻)和继发性冷球蛋白血症。血清冷球蛋白增高者常伴有肾小球病变，称之为冷球蛋白血症肾损害(renaldamageduetocryoglobulinemia)。
病因
症状
预防
治疗
冷球蛋白血症主要原因是由于在寒冷条件下，多种疾病患者的循环中会出现异常的免疫球蛋白，包括SLE、急性链球菌感染后肾小球肾炎、系统性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格伦综合征，Waldenstrom巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。引起肾小球肾炎发展的因素有赖于冷球蛋白的活性，而皮肤血管炎需要冷球蛋白和类风湿因子的活性。这提示皮肤和肾脏血管炎具有不同的发病机制。但共同的特点是在寒冷条件刺激下免疫球蛋白凝固并沉积于全身中小血管而引发血管炎性疾病。
1.冷球蛋白血症的基本类型分为3种：
(1)单克隆型冷球蛋白血症(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM为最多见，依次为IgG、IgA及轻链蛋白。常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症(占50%)，其他淋巴细胞增生性疾病及少数自身免疫性疾病(占25%)，原发性冷球蛋白血症约占25%。这型最常见于造血系统的恶性疾病。患者血中白细胞计数会错误的增加，这是因为大聚合物的形成。在37℃时红细胞沉降率比在室温下快。C4的浓度比C3明显降低。
(2)单克隆－多克隆型冷球蛋白血症(Ⅱ型)：血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此种单克隆免疫球蛋白多为IgM，其次为IgG及IgA，故构成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫复合物。多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原发性冷球蛋白血症者占10%。这型常与肾小球疾病、感染性疾病(病毒或细菌，特别是丙型肝炎病毒)有关，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和肾沉淀物中发现抗丙型肝炎病毒抗体、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干扰素α的治疗可暂时改善其临床症状。据估计，50%～75%的患者有潜在的丙型肝炎病毒感染。
(3)多克隆型冷球蛋白血症(Ⅲ型)：血清中含有两种或以上的克隆Ig，构成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等复合物。多见于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴细胞增生性疾病(10%～15%)，原发性冷球蛋白血症者占40%。Abrahamian等经病例对照分析发现，HCV阳性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血症，临床常见有紫癜和肾小球肾炎，病理为膜增生性肾小球肾炎。
2.冷球蛋白血症的临床表现
(1)原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。当患者遇寒冷体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛，皮肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部分病人可出现雷诺现象。病人可有关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎(如感觉异常及麻木)及血管炎综合征等。个别患者可有冷球蛋白血症性小腿溃疡，主要是由于皮肤的血管炎所致。
(2)肾损害的临床表现：急性肾损害多见于Ⅲ型冷球蛋白血症，症状似急性肾小球肾炎，部分病人呈急性肾功能衰竭。慢性肾损害多见于Ⅱ型冷球蛋白血症，以持续性无症状性蛋白尿和血尿及肾病综合征为主要表现。有不同程度的肾功能减退，后期发展至慢性尿毒症。
(1)单克隆型冷球蛋白血症(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM为最多见，依次为IgG、IgA及轻链蛋白。常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症(占50%)，其他淋巴细胞增生性疾病及少数自身免疫性疾病(占25%)，原发性冷球蛋白血症约占25%。这型最常见于造血系统的恶性疾病。患者血中白细胞计数会错误的增加，这是因为大聚合物的形成。在37℃时红细胞沉降率比在室温下快。C4的浓度比C3明显降低。
(2)单克隆－多克隆型冷球蛋白血症(Ⅱ型)：血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此种单克隆免疫球蛋白多为IgM，其次为IgG及IgA，故构成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫复合物。多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原发性冷球蛋白血症者占10%。这型常与肾小球疾病、感染性疾病(病毒或细菌，特别是丙型肝炎病毒)有关，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和肾沉淀物中发现抗丙型肝炎病毒抗体、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干扰素α的治疗可暂时改善其临床症状。据估计，50%～75%的患者有潜在的丙型肝炎病毒感染。
(3)多克隆型冷球蛋白血症(Ⅲ型)：血清中含有两种或以上的克隆Ig，构成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等复合物。多见于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴细胞增生性疾病(10%～15%)，原发性冷球蛋白血症者占40%。Abrahamian等经病例对照分析发现，HCV阳性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血症，临床常见有紫癜和肾小球肾炎，病理为膜增生性肾小球肾炎。
2.冷球蛋白血症的临床表现
(1)原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。当患者遇寒冷体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛，皮肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部分病人可出现雷诺现象。病人可有关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎(如感觉异常及麻木)及血管炎综合征等。个别患者可有冷球蛋白血症性小腿溃疡，主要是由于皮肤的血管炎所致。
(2)肾损害的临床表现：急性肾损害多见于Ⅲ型冷球蛋白血症，症状似急性肾小球肾炎，部分病人呈急性肾功能衰竭。慢性肾损害多见于Ⅱ型冷球蛋白血症，以持续性无症状性蛋白尿和血尿及肾病综合征为主要表现。有不同程度的肾功能减退，后期发展至慢性尿毒症。
1.治疗原则异常蛋白血症的处理，主要是治疗基础疾病，减少血浆球蛋白浓度，降低血液黏滞度，减轻肾脏受损，同时避免加重肾损害的因素和治疗伴发的肾脏病。良性单克隆球蛋白病目前无特异疗法。巨球蛋白血症早期，症状轻微或病情稳定，发展缓慢者可不予治疗，但要长期随访，若症状明显、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大、血黏度过高，则予以免疫抑制剂或青霉胺化疗。表现为高黏血症者，可补液稀释、活血化瘀，血黏度过高者，可进行血浆置换或血浆去除术。肾脏病的治疗与原发性肾小球疾病大致相同。
2.治疗方案
(1)基础疾病的治疗：如继发于癌肿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，则给予相应的治疗，以降低血浆球蛋白浓度，缓解临床症状，减轻肾脏损害和改善肾功能。
(2)避免加重肾损害的因素：在治疗异常蛋白血症时，要防止脱水，保持充分的细胞外液；忌用X线造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药。感染时选用无肾毒的抗生素。化疗时细胞大量破坏，血尿酸增高会加剧肾损害，可用别嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成；用时口服碳酸氢钠1g/次，3次/d，碱化尿液。
(3)高黏滞血症的治疗：异常蛋白血症引起的高黏滞血症，血黏度2～4时多无症状，5～8时常出现症状，当血黏度8～10时几乎都有症状。应鼓励病人多饮水，必要时给予静脉补液，保持充分的细胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可单独静脉输入以稀释血浆蛋白浓度、减少血细胞和血小板聚集作用，使血黏度减低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入复方丹参注射液，以活血化瘀。血粘度过高时，应进行血浆置换(Plasmaphersis)或血浆去除术，此疗法可迅速清除血中过多的球蛋白，降低血液黏度，尤其适用于巨球蛋白血症出现神经系统功能障碍和视力障碍时。血黏度与球蛋白浓度相平行，若血清球蛋白浓度下降15%～20%，血黏度可降低50%以上。正常人血浆容量3L，置换2L血浆，血管内异常物质约减少50%。血浆置换首次撤换全身血浆容量半数以上才可获得明显疗效，但疗效不持久，每月1～2次重复置换，每次撤换400～800ml血浆。因需设备复杂，且费用昂贵，故只作为应急治疗措施。如无条件可使用血浆去除术，即自患者静脉放血弃去血浆，将血细胞洗涤后再输入体内，籍以减少血浆和血浆蛋白量，达到减低血浆黏滞性和球蛋白浓度。也可在放血的同时补充等量正常血浆。通常每次放血300～500ml，放血次数视病情而定，让血浆黏度降至“症状阈”之下为度，有作者报道效果较好。值得注意的是置换血浆内含有抗凝剂会引起低钙血症，必要时适当补钙。
(4)化疗：
①烷化剂：A.苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)是治疗巨球蛋白血症的首选药物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率达40%～60%。6～12mg/d，持续2～4周，嗣后改为维持量2～6mg/d，维持用药时间需根据病情，一般数年，至少3个月，剂量切忌过大，以避免导致骨髓抑制。B.环磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3次口服。C.美法仑（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d分次口服，1周后改2mg/d维持，以白细胞不低于3×109/L为宜。D.国外有人采用M2方案治疗巨球蛋白血症取得满意效果，据称疗效达100%，优于苯丁酸氮芥(瘤可宁)，对高黏血症尤其适用。用此方案后不需做血浆去除术。M2方案是第1天静脉给卡莫司汀(卡氮芥)1mg/kg、环磷酰胺(CTX)10mg/kg及VCR0.03mg/kg；第1～4天口服苯丙氨酸氮芥0.25mg/(kg・d)；第1～7天口服泼尼松(强的松)1mg/(kg・d)；第8～14天改为0.5mg/(kg?d)，每35天重复一疗程，若完全缓解，改70天一疗程，1年后停药。国内陈楠、董德长报道首例巨球蛋白血症用泼尼松(强的松)40mg/d，分4次口服，加CB12486mg/d口服，取得很好疗效。皮质激素加烷化剂对冷球蛋白血症可能有较好效果，苯丁酸氮芥可抑制冷球蛋白的合成，减低冷球蛋白浓度。亦有人认为仅可暂时抑制肾脏炎症，改善症状，疗效不肯定。皮质激素、环磷酰胺(CTX)、美法仑（苯丙氨酸氮芥）、硫唑嘌呤等对良性单克隆球蛋白病疗效多半不明显，有时近期效果较好，症状可获缓解，但肾脏病变并无好转，仍会发展为肾衰竭，可能与转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症有关。部分微小病变型肾病，皮质激素和环磷酰胺(CTX)合用，疗效良好，血清及尿中单克隆球蛋白可消失，尿蛋白恢复正常，预后良好。
②青霉胺(D-Penicillamine)：本品为青霉素的代谢产物，含有巯基的氨基酸与球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫链断裂，破坏IgG和IgM，从而抑制巨球蛋白的生成，同时减少因红细胞膜上围绕多量蛋白质形成缗钱状的聚集，促使血浆黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可渐增至1g/d，症状缓解后减至维持量0.125～0.25g/d，用前做青霉素皮试。本品能与体内必需微量元素铜络合，使尿铜排出增加，长期服用会发生低铜血症；此外有肾毒性，可引起蛋白尿，应注意。
3.伴有丙型肝炎病毒感染的病例予大剂量的干扰素α治疗是有效的，200万U～1000万U，每周3次，连用2～12个月，但常有复发，只有60%～80%患者有反应。有报道应用干扰素结合血浆冷滤过方法来处理HCV相关性的冷球蛋白血症所致的系膜增生性肾小球肾炎。
4.Zaia等应用rituximab(抗CD20单克隆抗体)治疗Ⅱ型冷球蛋白血症，有很好的疗效。
5.对症治疗贫血时可输注洗涤红细胞或浓缩红细胞悬液。冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，以防止冷球蛋白的沉淀。肾衰竭时可透析治疗。
2.治疗方案
(1)基础疾病的治疗：如继发于癌肿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，则给予相应的治疗，以降低血浆球蛋白浓度，缓解临床症状，减轻肾脏损害和改善肾功能。
(2)避免加重肾损害的因素：在治疗异常蛋白血症时，要防止脱水，保持充分的细胞外液；忌用X线造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药。感染时选用无肾毒的抗生素。化疗时细胞大量破坏，血尿酸增高会加剧肾损害，可用别嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成；用时口服碳酸氢钠1g/次，3次/d，碱化尿液。
(3)高黏滞血症的治疗：异常蛋白血症引起的高黏滞血症，血黏度2～4时多无症状，5～8时常出现症状，当血黏度8～10时几乎都有症状。应鼓励病人多饮水，必要时给予静脉补液，保持充分的细胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可单独静脉输入以稀释血浆蛋白浓度、减少血细胞和血小板聚集作用，使血黏度减低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入复方丹参注射液，以活血化瘀。血粘度过高时，应进行血浆置换(Plasmaphersis)或血浆去除术，此疗法可迅速清除血中过多的球蛋白，降低血液黏度，尤其适用于巨球蛋白血症出现神经系统功能障碍和视力障碍时。血黏度与球蛋白浓度相平行，若血清球蛋白浓度下降15%～20%，血黏度可降低50%以上。正常人血浆容量3L，置换2L血浆，血管内异常物质约减少50%。血浆置换首次撤换全身血浆容量半数以上才可获得明显疗效，但疗效不持久，每月1～2次重复置换，每次撤换400～800ml血浆。因需设备复杂，且费用昂贵，故只作为应急治疗措施。如无条件可使用血浆去除术，即自患者静脉放血弃去血浆，将血细胞洗涤后再输入体内，籍以减少血浆和血浆蛋白量，达到减低血浆黏滞性和球蛋白浓度。也可在放血的同时补充等量正常血浆。通常每次放血300～500ml，放血次数视病情而定，让血浆黏度降至“症状阈”之下为度，有作者报道效果较好。值得注意的是置换血浆内含有抗凝剂会引起低钙血症，必要时适当补钙。
(4)化疗：
①烷化剂：A.苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)是治疗巨球蛋白血症的首选药物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率达40%～60%。6～12mg/d，持续2～4周，嗣后改为维持量2～6mg/d，维持用药时间需根据病情，一般数年，至少3个月，剂量切忌过大，以避免导致骨髓抑制。B.环磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3次口服。C.美法仑（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d分次口服，1周后改2mg/d维持，以白细胞不低于3×109/L为宜。D.国外有人采用M2方案治疗巨球蛋白血症取得满意效果，据称疗效达100%，优于苯丁酸氮芥(瘤可宁)，对高黏血症尤其适用。用此方案后不需做血浆去除术。M2方案是第1天静脉给卡莫司汀(卡氮芥)1mg/kg、环磷酰胺(CTX)10mg/kg及VCR0.03mg/kg；第1～4天口服苯丙氨酸氮芥0.25mg/(kg・d)；第1～7天口服泼尼松(强的松)1mg/(kg・d)；第8～14天改为0.5mg/(kg?d)，每35天重复一疗程，若完全缓解，改70天一疗程，1年后停药。国内陈楠、董德长报道首例巨球蛋白血症用泼尼松(强的松)40mg/d，分4次口服，加CB12486mg/d口服，取得很好疗效。皮质激素加烷化剂对冷球蛋白血症可能有较好效果，苯丁酸氮芥可抑制冷球蛋白的合成，减低冷球蛋白浓度。亦有人认为仅可暂时抑制肾脏炎症，改善症状，疗效不肯定。皮质激素、环磷酰胺(CTX)、美法仑（苯丙氨酸氮芥）、硫唑嘌呤等对良性单克隆球蛋白病疗效多半不明显，有时近期效果较好，症状可获缓解，但肾脏病变并无好转，仍会发展为肾衰竭，可能与转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症有关。部分微小病变型肾病，皮质激素和环磷酰胺(CTX)合用，疗效良好，血清及尿中单克隆球蛋白可消失，尿蛋白恢复正常，预后良好。
②青霉胺(D-Penicillamine)：本品为青霉素的代谢产物，含有巯基的氨基酸与球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫链断裂，破坏IgG和IgM，从而抑制巨球蛋白的生成，同时减少因红细胞膜上围绕多量蛋白质形成缗钱状的聚集，促使血浆黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可渐增至1g/d，症状缓解后减至维持量0.125～0.25g/d，用前做青霉素皮试。本品能与体内必需微量元素铜络合，使尿铜排出增加，长期服用会发生低铜血症；此外有肾毒性，可引起蛋白尿，应注意。
3.伴有丙型肝炎病毒感染的病例予大剂量的干扰素α治疗是有效的，200万U～1000万U，每周3次，连用2～12个月，但常有复发，只有60%～80%患者有反应。有报道应用干扰素结合血浆冷滤过方法来处理HCV相关性的冷球蛋白血症所致的系膜增生性肾小球肾炎。
4.Zaia等应用rituximab(抗CD20单克隆抗体)治疗Ⅱ型冷球蛋白血症，有很好的疗效。
5.对症治疗贫血时可输注洗涤红细胞或浓缩红细胞悬液。冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，以防止冷球蛋白的沉淀。肾衰竭时可透析治疗。
预后：冷球蛋白血症和巨球蛋白血症的肾损害很少见，临床表现与常见的肾小球疾病难以鉴别，倘不加注意极易延误诊治，特别是肾外症状突出时。作者遇1例以脑梗死为首发症状，愈后1年脑梗死再发，只按通常的脑血管病治疗，尿蛋白未引起医生重视，5年后第3次脑梗死(46岁)入院。经各项检查诊断为巨球蛋白血症并发肾病综合征、肾功能不全、多发性脑梗死，其血IgG浓度高达30g/L，予以活血化瘀治疗曾一度好转，后终因合并感染，发展至肾衰竭而死亡，提示本病诊断不易，如延误正确诊治时间，预后较差。
预防：冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，防止冷球蛋白的沉淀引起冷球蛋白血综合征，肾脏衰竭时应积极对症治疗，必要时可透析治疗以缓解病情。
预防：冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，防止冷球蛋白的沉淀引起冷球蛋白血综合征，肾脏衰竭时应积极对症治疗，必要时可透析治疗以缓解病情。