1933年，Wintrobe等首先在一例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种遇冷沉淀、温暖后又溶解的蛋白质。1947年，Lerner等命名其为冷球蛋白。正常人冷球蛋白平均含量为5.88±5.33μg/mL。
冷球蛋白可分为两大类三型：第一类为单株型(Ⅰ型)，由一种单株的冷球蛋白组成，其组成大多数是IgM或IgG，很少是IgA，偶尔为冷Bence-Jone蛋白。第二类是混合性冷球蛋白，大多数是免疫复合物。混合性冷球蛋白由不同类型的Ig组成，最常见的是IgM-IgG，其它有IgG-IgG、IgA-IgG、IgG-IgM-IgA；此外还有IgG-β脂蛋白、纤维蛋白原或纤维蛋白原复合体-IgM等。混合性冷球蛋白又分二型：①单株成分型(Ⅱ型)：由两种或两种以上Ig组成，其中一种是单株，最常见的Ⅱ型冷球蛋白是IgM-IgG。②多株成分型(Ⅲ型)：由两种或两种以上Ig组成，其中任何一种都不是单株，最常见的是IgM-IgG。
病因
症状
预防
治疗
本病可分为原发性、继发性和家族性三种。继发性冷球蛋白血症常见于病毒、细菌、真菌或寄生虫感染，SLE、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、多发性肌炎、干燥综合征、硬皮病、结节病、天疱疮等自身免疫病，巨球蛋白血症、淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、骨髓瘤等淋巴增生性疾病，增生性肾小球肾炎，甲、乙、丙型肝炎和胆汁性肝硬化等肝病。一部分混合性冷球蛋白血症患者经2～10年可发展为SLE等自身免疫病或血液病，因此本病是否为一独立疾病尚有争议。
（一）皮肤表现为散在炎症性红斑、紫癜、丘疹或斑片，可见皮肤梗塞、出血性痂、溃疡和瘢痕及炎症后色素沉着。亦可有荨麻疹、肢端紫绀、网状青斑等。口腔粘膜常见紫癜、溃疡等。皮损有疼痛、触痛、灼热感或瘙痒。
（二）关节关节痛是混合性冷球蛋白血症的常见症状，常发生在手、膝关节，为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿。
（三）肾表现为急性和慢性肾炎，也可为肾病综合征、肾衰。
（四（神经系统主要为周围神经病变，包括双侧或单侧感觉及运动障碍，如感觉异常或麻木，腱反射消失，肌萎缩、肌力减退，肌电图符合周围神经损害。中枢神经系统损害较少见，有偏瘫、脑血管意外、昏迷和精神异常等。
（五）其它如肝脾肿大、严重腹痛、心包炎和全身淋巴结肿大等。
（六）实验室检查
1、冷球蛋白测定90％以上Ⅰ型和80％以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量＞1mg/mL，80％以上Ⅲ型患者则＜1mg/mL。
2、IglgM常增高，部分患者IgG和IgA增高。
3、血清补体I型正常，混合性冷球蛋白血症患者补体常降低。
4、血沉常增快，血红蛋白量降低，血小板减少，血凝障碍，性病研究实验室试验(VDRL)假阳性反应，γ球蛋白增高，类风湿因子常阳性且滴度较高。
5、Coomb试验阳性，抗核抗体阳性，直接免疫荧光显示血管壁有Ig、补体和纤维蛋白原沉积。
（二）关节关节痛是混合性冷球蛋白血症的常见症状，常发生在手、膝关节，为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿。
（三）肾表现为急性和慢性肾炎，也可为肾病综合征、肾衰。
（四（神经系统主要为周围神经病变，包括双侧或单侧感觉及运动障碍，如感觉异常或麻木，腱反射消失，肌萎缩、肌力减退，肌电图符合周围神经损害。中枢神经系统损害较少见，有偏瘫、脑血管意外、昏迷和精神异常等。
（五）其它如肝脾肿大、严重腹痛、心包炎和全身淋巴结肿大等。
（六）实验室检查
1、冷球蛋白测定90％以上Ⅰ型和80％以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量＞1mg/mL，80％以上Ⅲ型患者则＜1mg/mL。
2、IglgM常增高，部分患者IgG和IgA增高。
3、血清补体I型正常，混合性冷球蛋白血症患者补体常降低。
4、血沉常增快，血红蛋白量降低，血小板减少，血凝障碍，性病研究实验室试验(VDRL)假阳性反应，γ球蛋白增高，类风湿因子常阳性且滴度较高。
5、Coomb试验阳性，抗核抗体阳性，直接免疫荧光显示血管壁有Ig、补体和纤维蛋白原沉积。
治疗原发病。轻症者可采用非皮质类固醇抗炎药和对症处理。重症者如混合性冷球蛋白血症，采用皮质类固醇(泼尼松15～80mg/d，或冲击疗法)、免疫抑制剂、抗疟药、血浆置换。Casato等(1990)报道用α或γ干扰素治疗有效。
避免寒冷，注意保暖。