遗传学类型及Rb基因的定位：90%的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病，10%的病例为家族性发病。视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型2大类，其发生有3种情况：①约40%的病例属于遗传型，是由患病或基因携带者父母遗传所致，或正常父母生殖细胞突变所致，为常染色体显性遗传。这类患者发病早，约85%为双眼发病，有多个病灶，易发生第2恶性肿瘤。约15%为单眼发病，其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般公认本病外显率为90%左右。临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。②约60%的病例属于非遗传型，其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致，不遗传，发病较迟，多为单眼发病，单个病灶，不易发生第2恶性肿瘤。③少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。不同的病例缺失节段长短不同，但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14)，经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。这类患者除视网膜母细胞瘤外，依其染色体缺失节段大小不同，常伴有轻重不等的全身异常。主要表现为智力低下和发育迟滞，还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。

1.根据视网膜母细胞瘤一般的发展过程，临床可分为4期，即眼内生长期、眼压增高期(青光眼期)、眼外扩展期及全身转移期。由于肿瘤生长部位、生长速度和分化程度不同，临床表现也不尽一致。例如生长在视盘附近或视网膜周边部的肿瘤，可早期侵犯视神经或睫状体向眼外转移，并不经过青光眼期而直接进入眼外扩展期；又如临床上诊断为青光眼期者，病理学检查已可能有眼外扩展。
(1)眼内生长期：其早期症状和体征是视力障碍和眼底改变。早期病变可发生于眼底任何部位，但以后极部偏下方为多。若肿瘤发生于视网膜内核层，易向玻璃体内生长，称为内生型。眼底检查可见肿瘤呈圆形或椭圆形，边界不清，呈白色或黄白色的结节，表面有新生血管或出血。结节大小不一，1/2～4个视盘直径或更大。可单独发生，也可同时发生数个结节。由于肿瘤组织脆弱，肿瘤团块可散播于玻璃体及前房，造成玻璃体混浊、假性前房积脓、角膜后沉着或在虹膜表面形成灰白色肿瘤结节。若肿瘤发生于视网膜外核层，则易向脉络膜生长，称为外生型，常引起视网膜脱离，脱离的视网膜上血管怒张弯曲。
视力的改变与肿瘤发生的部位有关。若肿瘤小、位于眼底周边，常不影响中心视力；若肿瘤位于后极部，体积虽小，仍可较早的引起视力减退，并可产生斜视或眼球震颤；若肿瘤充满眼内或视网膜广泛脱离，则视力丧失。由于视力丧失，瞳孔开大，经瞳孔可见黄白色反光，称为“黑

视网膜母细胞瘤作为一发生在儿童的遗传性眼内恶性肿瘤，影响患儿生命、视力、面部外形及心理发育。诊断上涉及眼科、儿科、产科，治疗上涉及眼科、肿瘤科(放疗、化疗)、儿科、麻醉科等。因此在对视网膜母细胞瘤的处理上，一定要强调多学科、多中心的合作。视网膜母细胞瘤的治疗目标首先是挽救生命，其次是保留眼球及部分视力。治疗原则应根据眼部及全身受肿瘤侵犯的情况而定。方法的选择应根据肿瘤的大小和范围，单侧或双侧以及患者的全身情况而定。常用的治疗方法有手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容摘除)、外部放射治疗、局部治疗(光凝治疗、冷冻治疗、加热治疗、浅层巩膜贴敷放射治疗)及化学治疗等。近10年来国际上对视网膜母细胞瘤治疗的概念逐渐发生了重大改变，主要表现在化学治疗结合多次积极的局部治疗(serialaggressivelocaltherapy，SALT)逐步上升为一线治疗，而外部放射治疗则降为二线治疗，眼球摘除为三线治疗。这一变化被认为是开创了视网膜母细胞瘤治疗的新纪元。一般对于全身情况较好，病变局限的眼内期视网膜母细胞瘤(RE1～4级)，无论单眼性或双眼性，可选择局部治疗或化学治疗结合局部治疗；对于病变较大的眼内期视网膜母细胞瘤(RE4～5级)，或肿瘤已扩散至眼外者，可选择手术治疗，必要时可联合外部放射治疗和化学疗法。对遗传型视网膜母细胞瘤应避免外部放射治疗。
1.化学治疗单纯的化学治疗本身并不能完全治愈视网膜母细胞瘤，但常常可使肿瘤体积显著缩小(被称为化学减容术，chemoreduction)、继发性的视网膜脱离复贴、转移减少，从而使局部治疗得以实施。对于遗传型视网膜母细胞瘤，化学治疗还可预防新的肿瘤灶及第2恶性肿瘤(特别是颅内的三侧性视网膜母细胞瘤)的出现。目前已常与局部治疗合并应用，以治疗眼内期视网膜母细胞瘤。常用的药物有长春新碱、依托泊苷、卡铂、环磷酰胺、环孢素A等。常用的方案是VEC方案，即长春新碱、依托泊苷、卡铂联合应用6个疗程，每个疗程2天，疗程间隔3周。由于视网膜母细胞瘤极易出现耐药性，有时可短期加用大剂量的环胞霉素A来加以逆转。在每个疗程开始前1～3天进行全身麻醉下的眼底检查(examinationunderanesthesia，EUA)，记录病情变化，同时可行视网膜的冷冻治疗以增加化学药物在眼内的积聚。一般2～3疗程后肿瘤即明显缩小，这时在EUA的同时开始局部治疗(如光凝治疗、冷冻治疗)。6个疗程完成后，每3～6周应进行1次EUA以记录病情变化或局部治疗效果。病情稳定后逐步延长EUA的间隔。这一治疗方案可使约80%的RE1～3级，30%的RE4～5级的视网膜母细胞瘤患者免于外部放射治疗和眼球摘除，但对于播散于玻璃体腔和视网膜下间隙的肿瘤细胞效果较差。
对于眼外期和全身转移期的视网膜母细胞瘤，化学治疗常和手术治疗(包括眼球摘除、眼眶内容摘除)、外部放射治疗联合应用。对有脉络膜、巩膜、筛板转移的病例，化学治疗可防止肿瘤进一步向全身转移。对于全身转移期的视网膜母细胞瘤，可进行联合自体干细胞移植(autologousstemcellrescue，ASCR)的大剂量的化学治疗：首先进行常规剂量的化学治疗，以减少骨髓和血液中可能存在的肿瘤细胞；然后从骨髓或血液中收集造血干细胞冻存；再进行大剂量的化学治疗，最后将冻存的自体干细胞回输以恢复被抑制的造血系统。视网膜母细胞瘤的化学治疗常产生全身性副作用，临床应用时应有儿科和肿瘤科医生配合进行。
2.局部治疗局部治疗在视网膜母细胞瘤的治疗中显得越来越重要。其效果与肿瘤的厚度密切相关。一般认为＜2mm为小肿瘤，只需单纯的局部治疗；2～4mm为中等大肿瘤，可单纯用局部治疗，但联合化学治疗更安全；＞4mm为大肿瘤，局部治疗必须联合化学治疗。常用的局部治疗有以下4种方法：
(1)光凝治疗：光凝治疗系将强光源发出的光经光学系统聚焦在视网膜肿瘤区，借光热(大约75℃)凝结作用截断进入肿瘤的血管，或直接凝结肿瘤组织表面，以促使肿瘤细胞坏死萎缩。主要适用于未侵及视盘、黄斑中心凹、脉络膜及玻璃体的局限性小肿瘤。常用的是532nm间接激光、1064nm连续波长Nd：YAG间接激光、810nm间接激光、810nm二极管经巩膜直接激光。其方法是在肿瘤周围光灼2圈，能量要达到使附近视网膜变白和供应肿瘤的血管闭锁，但不能破坏Bruch膜，以免肿瘤细胞扩散至脉络膜及日后产生脉络膜新生血管。可同时光凝肿瘤表面，但应用大光斑以免肿瘤细胞扩散到玻璃体腔。较大的肿瘤可进行多次光凝，治疗数周后肿瘤可消退成扁平瘢痕。
(2)冷冻治疗：在化学治疗开始前24h进行冷冻治疗可以显著提高玻璃体内化疗药物的浓度。冷冻治疗适用于较小的肿瘤，特别是放射和光凝治疗较困难的赤道部以前的周边部肿瘤。冷冻的温度宜在－110～－90℃，每个冷冻点每次持续冷冻1min，解冻1min，如此循环重复3次。肿瘤包括在冷冻形成的冰球内，解冻时锐利的冰晶可破坏肿瘤结构。有效的治疗一般在2～3周后肿瘤消退，脉络膜萎缩，形成扁平的有色素包围的瘢痕组织。应注意冷冻治疗易并发裂孔性视网膜脱离。
(3)加热治疗：通过激光将肿瘤局部温度提高到45℃左右，可增加卡铂(carboplatin)对视网膜母细胞瘤的杀伤作用。常用与手术显微镜或间接检眼镜相连的二极管红外线激光，光斑直径0.4～2.0mm，能量150～1500mW，持续10～20min。约80%的眼内期视网膜母细胞瘤可获控制。
(4)浅层巩膜贴敷放射疗法：适用于直径＞10mm肿瘤经其他局部治疗失败的病例。目前主要使用60CO、125I贴敷板，将其缝在与肿瘤相应的巩膜面，放置7天，当释放出3.0～4.0Gy后再手术取除。
3.外放射治疗视网膜母细胞瘤(尤其是未分化型)对放射治疗敏感，因此放射治疗是该病的有效疗法。但外部放射治疗可显著增加第2恶性肿瘤的发生率，并常引起患者颜面部畸形、干眼症、辐射性白内障、放射性视网膜病变等，目前仅用于有广泛的玻璃体或视网膜下播散者(RE5期)、或其他治疗失败者。常用的是60CO治疗机和电子加速器，通过眼前部或颞侧部照射，总剂量为35～40Gy。
4.手术治疗
(1)眼球摘除术：肿瘤充满眼球，有向视神经、脉络膜转移的危险且无保留有用视力希望(RE4～5期)，或合并新生血管性青光眼者以眼球摘除为首选治疗。手术操作应十分轻柔，以防肿瘤细胞进入血循环，切除视神经应尽量长一些，不少于10mm。眼球摘除后可植入活动性义眼。
(2)眼眶内容摘除术：若肿瘤扩散到巩膜或视神经，可行眼眶内容摘除术，术后应联合放射治疗和化学治疗。

预后：
1.生命预后近200年来，视网膜母细胞瘤的生命预后已有很大改善。1个世纪前病死率为100%，由于诊断和治疗技术的改进，目前在欧美及其他工业国家，本病病死率已下降到5%以下。生命预后与许多因素有关，如肿瘤的大小和部位，诊断和治疗的迟早，治疗措施是否合理等。预后亦与组织学改变有关，一般来说，分化程度好的较分化程度低的预后好；肿瘤限于视网膜者较侵犯脉络膜、视神经或已有眼外扩散者好。死因分析，50%的患者死于肿瘤的眼外转移，50%是由于发生了第2恶性肿瘤。
2.视力预后单眼患者未受累眼的视力预后是良好的。在患眼摘除或治疗后，另眼应定期检查，多数患儿成年后，健眼视力良好。双眼患者视力预后取决于病变范围及治疗效果。若肿瘤小未侵及视盘或黄斑中心凹附近，治疗后可期望得到较好的视力，若肿瘤侵及视盘附近或黄斑中心凹，即使成功地根治了肿瘤，视力预后亦不佳。
预防：目前对视网膜母细胞瘤尚无有效的预防措施。但加强对经治疗的患者及有高发风险的家庭定期随访观察是一个积极的预防措施。现在可采取的另一个积极措施是开展遗传咨询及产前诊断来减少患儿的出生。
1.随访对每一例视网膜母细胞瘤患者，在经治疗后，应根据其临床、病理所见及Rb基因突变特点(遗传型或非遗传型)制定出一份随访观察计划。对高危家庭出生的每一个婴儿亦应定期作全身麻醉下眼底检查。如果有条件，可以考虑＜1岁，每3个月1次；＜2岁，每4个月1次；3～5岁，每6个月1次；6～7岁每4年1次共15次。
2.遗传咨询如何预测患者后代或其双亲再育子女罹患的风险，是减少视网膜母细胞瘤患儿出生及指导随访的一个重要问题。遗传咨询是达到这个目的的重要措施。目前可以在两个水平上开展视网膜母细胞瘤的遗传咨询。
(1)以家系为基础的遗传咨询：按视网膜母细胞瘤80%～90%的外显率计算。
(2)通过对Rb基因突变的检测来进行遗传咨询：DNA样本可取自外周血白细胞和视网膜母细胞瘤瘤组织。多种基因突变检测技术如Southern杂交、SSCP、DGGE等，基因剂量检测技术如定量PCR，直接DNA测序均可应用。由于费用、时间的限制临床上不可能对Rb基因全长180kb的序列进行全部检测，一般集中在27个外显子和外显子附近10～20bp的内含子序列上(共约4kb)。Rb基因突变类型可是整个基因的缺失，也可小至点突变。一般可在瘤组织中发现两个突变(可相同也可不同)，如果在外周血白细胞中也存在其中的一个突变则可判断为遗传型视网膜母细胞瘤，如果在外周血白细胞中不存在突变则可判断为非遗传型视网膜母细胞瘤。对遗传型视网膜母细胞瘤患者的亲戚可采血检查是否有相同的Rb基因突变，若有此突变则其本人及子女有90%患病的风险，若无则风险较低。在用DNA检查进行遗传咨询时要注意嵌合(mosaic)和低外显率(lowpenetrance)现象。
3.产前诊断Rb基因突变检测已成功应用于临床产前诊断。对于遗传型视网膜母细胞瘤家族的胎儿可于妊娠28～30周取羊水细胞作Rb基因突变检测，若存在该家族的Rb基因突变，最好终止妊娠；若胎儿父母不愿终止妊娠，可于妊娠33～35周行经阴道的B超检查，每周1～2次，观察胎儿眼内是否形成肿瘤，若肿瘤已形成可在妊娠35周引产，立即对肿瘤进行激光治疗。有报告经上述妊娠35周引产及激光治疗的视网膜母细胞瘤，最终不仅保留了眼球，也保留了良好的视力。