老年人糖尿病大多数为2型糖尿病,极少数为1型糖尿病。国内外学者认为2型DM系多基因遗传性疾病,多个基因的微妙累积作用,再加上后天发病因素,就可使老年人2型糖尿病发病。
1.遗传基因我国各家研究结果表明,中国人糖尿病遗传方式以多基因遗传为主。项坤三等基于多基因-多因子病理论,采用大标本、多个群体关联联合研究途径,对485例上海市和美国旧金山中国人中6个基因(或基因区)的限制性内切酶段长度多态性(RFLP)与2型DM的关联情况研究见到:胰岛素受体基因、载脂蛋白B(Apo-B)基因和载脂蛋白A1(Apo-A1)基因与中国人2型DM发病有一定关联。国内外已一致认识到,胰岛素受体基因改变是2型糖尿病的胰岛素抵抗、胰岛素相对不足的原因。2型DM本身即可伴脂质代谢紊乱。进一步研究可能会发现老年人糖尿病及其并发症的更多有关基因。
2.环境因素促使有遗传基础的老年人发生糖尿病后天发病因素很多,兹举其重要者简述如下:
(1)体力活动:随增龄而体力活动减少,能导致胰岛素敏感性下降,肌肉的废用性萎缩,还会使其摄取葡萄糖的能力降低。
(2)饮食:流行病学及实验研究都已证实,食物中饱和脂肪酸的增多和膳食纤维的不足(食品太精太细),会降低胰岛素的敏感性并降低葡萄糖耐量。
(3)向心型肥胖、胰岛素抵抗:脂肪的向心性分布(腹型肥胖、躯干型肥胖、上半身肥胖或内脏型肥胖)系指网膜及肠系膜细胞增大、门脉中游离脂肪酸(FFA)浓度增高等一系列变化。门脉中FFA增多会导致VLDL,LDL生成增多、肝糖输出增多以及肝细胞膜上胰岛素受体减少,受体的酪氨酸激酶活性也降低,可能还有受体后缺陷,再加上周围组织的同样变化,就构成了胰岛素抵抗。此时胰岛素的生物效应明显降低,故有代偿性高胰岛素血症。久之,会有胰岛B细胞功能减退。在胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症的基础上可发生一种胰岛素抵抗综合征或称X综合征。此综合征在糖尿病形成之前就已存在,后来糖尿病又成为此综合征的一部分。此综合征包括向心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血症伴高LDL血症、高血压、微量白蛋白尿、冠心病和高尿酸血症等。
(4)胰岛淀粉样蛋白沉积,胰岛B细胞功能减退:CecilRI在1909年报道90例糖尿病患者的胰腺病理改变时,曾观察到这种淀粉样物质沉积,但误认为是老年非特异性改变。它和2型DM的重要关系,通过近些年WestermarkP,CooperGTS(1987),ClarkA(1988)及以后学者们的研究,才有进一步新认识。90%2型DM患者胰岛有此淀粉样沉积物,明显高于同年龄对照组。2型DM最重要病理改变之一就是这种胰岛淀粉样物沉积,B细胞明显减少,A细胞相对增多,重度的2型DM患者可能有90%的胰岛素空间被淀粉样沉积物所占据,它损害并取代B细胞,使其所剩无几,而必须用外源胰岛素来补充之。从胰岛淀粉样沉积物中已分离纯化出具有37个氨基酸的胰岛淀粉样蛋白多肽(isletamyloidpolypeptide,IAPP)也称胰淀素(amylin),又称糖尿病相关肽(DAP)。已明确IAPP是胰岛B细胞激素。在葡萄糖和其他促泌因素作用下和胰岛素一同释放。肥胖者血中IAPP浓度更高些。动物实验已证实,血循环中胰淀素达到一定高度时可抑制胰岛素从B细胞内释放,从而使糖耐量下降。在得到良好代谢控制的2型DM患者,IAPP浓度并不增高。由于此种多肽还能下降调节胰岛素刺激的糖原合成速率和骨骼肌细胞的葡萄糖处理速率,故它在2型DM患者的胰岛素抵抗中也具特殊作用。
3.胰岛素分泌量改变因素当人体逐渐衰老时,胰岛素分泌量的改变众说不一,有说减少,有说增加,有说不减少而延迟,也有说正常。通过文献分析与临床观察,可以认为,这些不同结果,是不同病程的反映,初诊及病程短者胰岛素水平往往接近正常,病久者由于胰岛B细胞功能逐渐减退,胰岛素水平可能降低,此时有些患者需要补充胰岛素。
4.胰岛素原因素人体逐渐衰老时,其总胰岛素量虽有一定水平,但其中胰岛素原相对增多。人类胰岛素原抑制肝葡萄糖生产作用的活性只有胰岛素的1/10,在相同的基础状态下,年轻人的胰岛素原总分泌数(总分泌数=胰岛素+胰岛素原)和老年人相同;但在葡萄糖负荷后,血液循环中可测知的胰岛素原老年人为22%,而青年人只有15%,胰岛素原较多,也可能是老年人糖尿病增多的原因之一。
5.基础代谢因素人在逐渐衰老过程中,基础代谢率逐渐下降,参与人体活动的各级组织尤其是肌肉代谢下降,机体对葡萄糖的利用能力下降。
6.人体组织改变因素人体逐渐衰老过程中,即使不超重,由于体力活动减少,身体组织即肌肉与脂肪之比也在改变,肌肉由占人体的47%减至36%,脂肪由20%增加到36%。脂肪相对增加则会使胰岛素敏感性下降。这也是老年人糖尿病增多的原因之一。综上所述及图1所示:老年人2型DM发病机制及程序可概括如下:具有胰岛素抵抗和(或)胰岛B细胞功能不全的遗传基础,再加上年龄增加、相对过食、缺乏活动所致肥胖(特别是向心型肥胖)或体内脂肪相对增多等后天环境多因素的累积作用,就会引发血液中葡萄糖的轻度升高,而慢性持续性高血糖的毒性作用,就会进一步引发并加重胰岛素抵抗和(或)胰岛B细胞功能不全,乃引起2型DM及各种并发症。一般而言,在腹型肥胖者主要发生胰岛素抵抗(空腹及糖负荷后胰岛素和C肽分泌增加),久之可致胰岛B细胞功能不全;而在非肥胖者主要发生胰岛B细胞功能不全,也有胰岛素抵抗。
糖尿病的临床表现在不同类型的糖尿病差异较大。1型糖尿病常有多饮、多食、多尿、消瘦的典型“三多一少”症状,有些甚至因酮症酸中毒昏迷来首诊。2型糖尿病多起病隐袭,50%~70%病例首次就诊时并无三多一少症状,有些因其并发症,如视力下降,高血压,高脂蛋白血症,冠心病,脑卒中,水肿或蛋白尿,皮肤或外阴瘙痒,肢体麻木,刺痛或其他感觉障碍而就诊。少数老年人会因高渗非酮症昏迷而就诊。还有不少人仅在常规体检中发现血糖升高而诊断为糖尿病。随着糖尿病病程的延长,越来越多的人会出现白内障或视网膜病变而出现视力障碍甚至失明;糖尿病肾病可致不同程度的肾功能损害直到发生尿毒症;周围神经病变可致手足麻木或刺痛及间歇性跛行,脑卒中引起的肢体瘫痪;下肢血管病变晚期有足趾坏疽;胃肠神经病变引起胃肠蠕动改变所致腹泻及便秘交替;男性病人常有阳痿;机体抵抗力低常致反复肺感染,胆道感染和泌尿系统感染等;感染、手术、应激、饮食失节还会诱发酮症酸中毒昏迷。
这种情况在老年人群可能更为严重,糖尿病初发于老年人时,常比年青人初发糖尿病病情更轻,病人常不知已发生了糖尿病。而糖尿病诊断常是常规血糖检查的结果,或者在常规眼屈光检查发现糖尿病视网膜病变时做出。单神经病变或开始有性功能障碍也是老年人糖尿病第一个引人注意的症状。更常见的是,病人可能出现轻、中度体重减轻,头晕,无力,伴有一种或几种糖尿病的主要症状,如多尿、口渴及多食。见表3。这些表现常是由感染引起。感染可能很轻,如真菌性外阴、阴道炎,齿龈脓肿,疖肿或上呼吸道感染。有时以往不知有糖尿病的老龄病人可能发生与血浆高渗状态有关的昏迷、抽搐或局灶神经征。这种情况常继发于感染或系由于病人不能饮入足量的水引起。老年人有严重应激时其糖尿病可表现为酮症酸中毒,可能发生于急性心梗或严重意外。年青时发生的糖尿病到老年时其表现会有某些变化,这些变化包括所需胰岛素量减少(常伴肾功能不全),尿糖减少(肾糖阈升高)及出现明显糖尿病大血管,微血管并发症,包括视网膜病变、肾病、神经病变及高血压、心绞痛、脑供血不足等。
1.老年糖尿病的治疗目标
(1)控制高血糖,但要严防低血糖,使其血糖水平略高于青壮年,理由是:
①老年人较青壮年更易于发生低血糖,且往往又缺乏自觉症状,以致产生重度低血糖甚至昏迷;②老年人多伴有动脉硬化,即使1次低血糖发作,便可能诱发脑血管意外或心肌梗死;③老年人易饮食摄入量不规律,进食多则高血糖,少则低血糖;④老年人多肾功能减退,导致降糖药物排泄缓慢,造成在体内蓄积产生迟发性低血糖。
(2)防止营养过度或缺乏,使机体摄取生理需要的营养。
(3)防止体重过重或过轻,保持不胖不瘦状态。
(4)避免过度体力活动或缺乏活动,要运动适中。总之要履行综合性的饮食控制、运动、药物及自我管理等措施,维持机体较佳状态。在为老年糖尿病患者制定安全而合理的长期治疗计划时必须考虑老年糖尿病的诸多特点:①患者的预期寿命;②有否并发症及其程度;③有否并存症及其程度;④有否神经精神障碍及其程度;⑤患者实施糖尿病治疗计划的依从性及能力;⑥家庭条件与社会保健的承受情况等。
2.老年糖尿病糖代谢控制参考标准对此各学者意见不一,但略高于青壮年水平是一致的,所不同者为具体指数。本篇综合多数学者的看法及笔者个人体会,提出如下参考标准(表7)。但必须指出,当参照该标准时还要考虑到患者的家庭、社会心理等因素,应因人而异、因病而异、因条件而异。
3.治疗方法
(1)基本疗法:
①饮食控制疗法:适应证:任何类型的糖尿病均应终生进行饮食控制;凡是新发现的2型糖尿病空腹血糖在11.1mmol/L(200mg/dl)以下者,首先应进行单纯饮食控制及适当运动,经控制1个月后达到上述标准者继续饮食控制并定期检查;未达到标准者再加用口服降糖药治疗。饮食控制首先强调对每天总热量的限制,按每千克标准体重[身高(cm)-105=kg]25kcal计算。热量分配原则及比例为高糖类占60%~70%,每天约200~300g(单糖如葡萄糖、蔗糖等忌用);适量蛋白质占15%,0.8~1.Og/(kg?d);低脂肪占20%~25%,约0.5~0.8g/(kg?d),胆固醇不超过250mg/d。食品种类应注意选择。可溶性高纤维素食品有利于改善糖、胆固醇和低密度脂蛋白的代谢,有利于通便、缓解便秘,可相应的减少药物用量,老年患者至少每天摄入30g。含纤维素食品甚多,如豆类、块根类、绿色蔬菜、粗制谷物类及水果等。水果既含纤维素也含有一定的糖分,故可吃但不可多吃,最好按食品换算法相应地减少主食量,如西瓜0.5kg,葡萄0.25kg,鸭梨0.23kg,桃或广柑或柿子0.18kg,橘子或苹果0.15kg等减少主食半两(13g)。市场销售的麦麸、苦荞麦、南瓜等所制成的代食品可推荐食用。
②运动疗法:对老人尤为重要,因随年龄增长运动量相应减少,又多失去工作劳动机会,故应为老年糖尿病患者制定恰如其分的运动处方。运动有利于改善糖耐量,减少药物用量,增强全身适应能力和健康的自我感觉,增加热卡消耗降低体重和血脂。在制定运动处方前应进行心、肺、肝、肾等功能检查。运动的强度及种类要依病情、并发症、并存症、体力及运动史等而定。可采用散步、慢跑步、体操、跳舞、太极拳及短程骑自行车等形式。强度要适中,以不出现心脏症状、心率不超过每分钟170减去年龄为限度。
③自我管理:进行糖尿病知识教育,增强患者自我保健技能,争取自己管理自己对老年糖尿病同样重要。其中采用简易快速血糖测定仪自测或由家属协助测定对老年人尤为重要,因老年患者多行动不便,血糖自我监测将会给老年患者减少许多麻烦并有利于提高疗效。一些发达国家已广为普及。我国在目前尚难以普及的情况下,各医疗部门特别是设有糖尿病专科者应推广使用。北京医院中西医结合糖尿病研治中心建立了仅采2滴指血(1滴测空腹血糖及GHb,1滴测餐后2h血糖)做到半天检测与就诊,不仅方便于老年患者且明显提高了疗效。
(2)药物疗法:
①磺脲类降糖药疗法:
A.老年糖尿病选择磺脲类药种类的原则:宜选用半衰期短、排泄快、在机体内潴留时间短的短、中效药物;在肝脏内酵解后所产生的代谢产物基本失去活性者;对肝、肾尽可能无毒害者。
B.降血糖机制:刺激胰岛B细胞分泌胰岛素;增强靶细胞上胰岛素受体的敏感性;阻止肝糖输出。
C.适应证:非肥胖2型糖尿病经基本疗法后仍不能达标者;新发现的2型糖尿病空腹血糖>11.1mmo1/L者;经胰岛素及C肽释放试验证实B细胞尚有较好储备功能但又不是高胰岛素血症者;糖尿病肾病注射胰岛素困难者可试用格列喹酮(糖适平)。应强调指出,对饮食不规律或神经精神障碍者,应在每次饭后服药而不要在饭前15~30min,以免服药与进餐的间隔时间过长或根本忘记进餐导致血糖反应。
D.药物种类及用法(表8):
甲苯磺丁脲、氯磺丙脲现已很少应用。
消渴丸是在中药中添加格列本脲(优降糖),每10粒消渴丸含格列本脲2.5mg,因有些患者误认为“中药多吃少吃无大妨碍”,故极易多服而造成严重低血糖,故笔者不主张老年人使用,如需要可单服格列本脲(优降糖)。
②双胍类降糖药疗法:
A.降血糖机制:抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收;不刺激B细胞分泌胰岛素,故不会引起或加重高胰岛素血症;抑制肝糖输出;增加靶细胞中胰岛素受体数目及其对胰岛素的亲和力,增强其敏感性;增加肌肉细胞对葡萄糖的无氧酵解;有一定的降血脂作用,减轻体重;不会引起低血糖反应。
B.适应证:较肥胖的2型糖尿病患者经饮食控制及运动疗法仍不能达标,且实验证明B细胞储备功能良好者可首选双胍类,单用磺脲类药产生原发或继发失效者;对磺脲类药过敏者;高血糖兼高胰岛素血症者。
C.种类与用法:常用的为二甲双胍,因其产地不同,名称各异,见表9。
D.合理应用:服用二甲双胍开始剂量宜小,125~250mg/次,1~2次/d,进餐时服。约1周后,如血糖控制不佳,可增至250mg/次,2~3次/d,总剂量<1500mg/d。根据血糖水平逐渐调整剂量,通常需要2~3周的治疗才达降糖疗效。如果血糖已控制,可适当减少剂量。特别是老年2型糖尿病,应定期检查血象、肝功、血尿素氮和肌酐、肌酐清除率。服药期间不饮酒,因乙醇可抑制肝糖异生,增强二甲双胍的降糖作用。用药期间注意其他合并症的用药。注意药物之间的相互作用,如西咪替丁可降低二甲双胍的肾脏排泄,增强二甲双胍的生物利用度,使血二甲双胍浓度升高,乳酸/丙酮酸比值升高,应将二甲双胍剂量减少。
老年人糖尿病患者有高血糖、高胰岛素血症,血三酰甘油和载脂蛋白B水平升高,HDL-C水平降低者,无明显肝、肾、心、肺功能不全者,二甲双胍类药物的应用最为合适。二甲双胍也可用于X综合征,降低胰岛素抵抗,延缓心血管病的发生,减轻肥胖症。
苯乙双胍(目前已较少应用)、二甲双胍价廉,二甲双胍(迪化糖锭)价格昂贵,可根据患者经济状况斟情选用。
③α-葡萄糖苷酶抑制剂-阿卡波糖疗法
A.降糖机制:阿卡波糖在小肠吸收极少,能竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶,从而使淀粉、蔗糖、麦芽糖和糖类分解及吸收明显减少,因此,阿卡波糖能降低老年糖尿病患者的餐后血糖及尿糖,对脂肪生成和脂肪酸代谢有一定影响,可降低体脂及血三酰甘油水平,有利于防止动脉粥样硬化、冠心病及视网膜病变的发生;不易产生低血糖。
B.适应证:经单用磺脲类或双胍类药仍不能达标的老年2型DM可试用阿卡波糖1个月,如仍无效改用其他疗法:可配合磺脲类或胰岛素治疗空腹及餐后血糖明显升高的2型DM;阿卡波糖与胰岛素治疗的患者,可减少胰岛素用量和稳定血糖。
C.副作用:主要为消化道反应,如腹胀、肠鸣、排气、食欲减退等。
④中药疗法:中国是发现并治疗糖尿病(古称消渴病)的最早国家之一。古代各医者曾提出近百种医治消渴病的中药,比较集中提到的药物有人参、玄参、地黄、瓜蒌、泽泻、麦门冬、黄连等。
⑤传统胰岛素疗法:
A.适应证:青壮年1型糖尿病延续至老年期者;经磺脲类加胰岛素联合治疗仍不能达标者;磺脲类与双胍类药联合疗法无效且B细胞储备功能较差者;单纯酮症(酮体阳性)、外伤、重症感染、较大手术及其他应激情况,一般多用短期静滴或强化疗法;糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、糖尿病非酮性高渗综合征、糖尿病眼、肾、足等合并症及严重的心、肝、脑等并存症。这些患者依病情可能长期或短期注射胰岛素。有些患者还可能胰岛素与口服降糖药交替使用。
B.种类与用法:胰岛素的种类(表10),用法基本与青壮年相同,详见成人部分。但剂量要比成人少1/3~1/5,最好用短效(普通胰岛素)或中效(NPH)胰岛素为宜。
(3)磺脲类药物继发性失效:磺脲类药物可发生失效,按失效发生的早晚,可分为原发性失效和继发性失效(SFS)两类。老年糖尿病绝大多数属后者。糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地控制血糖,但长期服用后疗效逐渐下降,血糖不能控制,甚至无效。判定标准是:每天应用最大剂量(如格列苯脲15mg/d,疗程3个月)空腹血糖仍>10mmol/L,HbA1>9.5%,称为SFS。SFS的发生率为20%~30%,年增长率为5%~10%。
①发生SFS的因素:通常SFS的发生与胰岛B细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗性密切相关。其他因素尚有:饮食控制不严格,活动量过少;磺脲类药剂量不够,吸收障碍;同时服用了升高血糖的制剂如糖皮质激素等;患者产生应激反应;心理因素等。
②SFS的处理:
A.加用胰岛素治疗:不停用磺脲类药物,而加用适量的胰岛素。胰岛素可降低高血糖症和降低外周组织对胰岛素的抵抗性。更有利于胰岛B细胞对磺脲类药的反应,改善B细胞膜磺脲类受体与磺脲类的亲和力,增强B细胞分泌胰岛素的功能。加用胰岛素的方法有3种:应用磺脲类药物如格列喹酮60mg/次,3次/d,晚9时加用中效胰岛素(NPH)10~20U;早、晚餐前加用NPH;三餐前加用正规胰岛素(RI)。
B.加用二甲双胍治疗:加用二甲双胍,0.25g/次,3次/d,血糖可下降。
C.加用胰岛素和二甲双胍:磺脲类药剂量不变,加服二甲双胍0.25~0.5g/次,3次/d;并在睡前用NPH0.1~0.2U/kg。
D.加用α葡萄糖苷酶抑制剂:如格列喹酮60mg/次,3次/d,加用阿卡波糖(拜糖平)25~50mg/次,3次/d,进餐时服。
E.加用二甲双胍和阿卡波糖(拜糖平)口服。
F.肥胖型患者加用芬氟拉明20mg/次,3次/d,口服,并减少热量摄入至1000kcal/d左右,据报道体重指数降低6%~8%时,可逆转SFS。也可加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如卡托普利、伊那普利,具有胰岛素增敏剂的作用。
G.改用胰岛素治疗:首先行胰高血糖素刺激C肽释放试验,如C肽值仍<0.6ng/L,提示胰岛B细胞功能差,应改用胰岛素治疗。
预后:目前无相关资料。
预防:目前无相关资料。