前列腺癌的病因不明。虽然前列腺癌不在去势者发生,自幼睾丸发育不良者几乎无前列腺癌,前列腺癌可于睾丸切除后显著缩小,但至今尚无客观资料证明体内雄激素水平与前列腺癌的发生有关。同样也无足够证据说明前列腺增生与前列腺癌之间存在有因果关系。另外,性生活过度、前列腺反复感染或慢性炎症、吸烟、工业致癌物质镉等病因假说,均不能解释欧美发病率高而亚洲发病率低以及不同种族、不同地区发病率悬殊的现象。近年来,越来越多的研究表明:前列腺癌的发病过程中,细胞的遗传学损伤起着重要作用。环境因素如放射、化学物质、物理损伤所致DNA突变或其他类型异常,即原癌基因(如Ha-ras、C-erbB-2、myc)的激活和抑癌基因(如P53)的丢失或突变,可在敏感细胞中产生致癌作用。
分期
1.TNM分期
T原发肿瘤
TX偶见癌组织(原位癌)
T0未发现原发肿瘤
T1瘤体占前列腺1/2以下,腺体大小正常
T2瘤体占前列腺1/2或1/2以上腺体亦不增大
T3肿瘤限于腺体内,但腺体增大
T4肿瘤到腺体外
N局部淋巴结
NX无法估计淋巴结
N0淋巴造影无改变
N1局部淋巴结变形
N2可摸到腹腔固定淋巴结
M远处转移
M0无远处转移
M1有远处转移
M1a只有骨转移
M1b其他部位转移,有或无骨转移
2.Jewett改良分期法
A期:大部为潜伏期,临床无肿瘤发现,肛检前列腺无改变,仅在镜检中发现肿瘤病灶,瘤细胞分化良好。
A1期:肿瘤病变仅局限于1~2个小区域内。
A2期:前列腺内有多发病灶或细胞分化不良,血清的酸性磷酸酶正常。
B期:肿瘤限于前列腺内,但直肠指诊可触及。
B1期:癌结节局限于前列腺一侧叶内,直径1~1.5cm。
B2期:癌组织累及1叶以上或直径大于1.5cm但未超过包膜,血清的酸性磷酸酶正常。
C期:癌组织已侵及大部分前列腺组织,穿透前列腺包膜侵犯精囊、膀胱颈、盆腔两侧或盆腔其他器官。但尚无转移,血清酸性磷酸酶可正常或升高。
C1期:癌组织未侵及精囊。
C2期:已侵及精囊或盆腔其他器官。
D期:临床与病理均有转移。
D1期:盆腔淋巴结转移未超过主动脉分支以上。
D2期:主动脉分支以上淋巴结和骨骼以及其他器官有转移,2/3病例血清酸性磷酸酶升高。
3.临床分期
Ⅰ期:癌瘤局限于前列腺体内。
Ⅱ期:前列腺包膜有浸润,无其他转移病变。
Ⅲ期:除前列腺体外,精囊、膀胱颈转移。
Ⅳ期:淋巴结、骨或其他器官转移。
前列腺癌治疗方案的选择,参照确诊时患者的年龄、瘤期、瘤级、肿瘤体积、临床症状、并发症及伴发症,做出不同的选择。前列腺癌的治疗有手术、激素、化疗、放疗以及免疫治疗等。
1.外科手术凡肿瘤局限于前列腺内,无转移者或患者一般情况良好者可行手术切除。
(1)前列腺癌根治术:手术范围包括前列腺腺体及其包膜,有报道术后15年无复发,存活率50.9%。适用于A、B期,并配合用内分泌治疗。
(2)盆腔淋巴结切除术:B2期以及CD期的部分患者可酌情采用。并根据病情及一般状况可与前列腺癌根治术联合采用。并配合放疗及内分泌治疗。
(3)经尿道前列腺切除:主要用于解除膀胱颈部梗阻,如活检证实有残存癌组织,应做根治性前列腺癌摘除。
2.放疗对A、B、C期病变有肯定疗效,已成为治疗前列腺癌的主要手段。用于术前、术后或与化疗、内分泌治疗联合应用。晚期不能手术患者可采用单纯放疗。主要用60Co和直线加速器。经统计治疗后5年生存率B期为75%,C期为55%。
3.核素治疗核素治疗集中在前列腺癌的核素治疗及其骨转移患者骨痛治疗。放射性核素内照射治疗通过核素植入到前列腺癌处,通过其标记物所发射出的射线很短的β粒子或α粒子,对病灶进行集中照射,局部产生足够的电离辐射生物效应,达到抑制或破坏病变组织的目的。正常组织和全身辐射吸收剂量很少。现临床多在直肠超声引导下植入放射性核素或手术植入198Au、125Ⅰ照射后的5年生存率125Ⅰ为84%,198Au为90%,二者配合治疗效果优于单纯放疗,与根治术疗效相当。骨转移是晚期前列腺癌最常见的表现之一,严重影响病人生活质量。近年通过静脉注射放疗性核素进行全身性放射性核素治疗,逐渐应用于临床以缓解多发骨转移引起的症状。153Sm的半衰期46.3h,主要发射β射线,也发射γ射线。治疗量1.85×107~7.4×107Bq(0.5~2mCi)/kg治疗作用在1~2周后出现,治疗作用可持续1~9个月,二次治疗间隔不能少于1个月。文献报道其有效率可达60%~85%。部分患者可出现骨髓抑制等不良反应,一般比较轻微。
4.冷冻治疗冷冻治疗的机制为利用低温冷冻肿瘤组织,使组织产生生理或代谢抑制,继而发生结构破坏,肿瘤组织变性坏死,达临床治愈目的。它和前列腺癌根治术局部放疗相同。冷冻治疗也是一种前列腺癌的局部治疗方法。20世纪70~80年代,仅试验性应用于一般情况较差或年龄较大、不能耐受根治手术及放射治疗的患者,也有人把它作为放疗或内分泌治疗失败后的补救治疗措施。20世纪90年代以来,随着技术的发展设备的不断改进。冷冻探头的定位更加准确冷冻温度及时间控制更加精确,目前国内外一些医疗机构已扩大到各种不同分期的病人。目前常在直肠放入B超探头,在其引导下,用18G活检穿刺针沿会阴部皮肤刺入,直达前列腺-精囊间隙。拔出针芯后放入J型导丝,退出穿刺针。沿导丝依次放入扩张器及套管。套管抵达前列腺-精囊间隙后,拔出导丝和扩张器,通常前列腺癌的冷冻需5根直径为3mm的冷冻探头,两根放于前侧方,两根放于后侧方,一根置于尿道下方。冷冻温度-180~-200%持续5~10min。并发症有尿失禁,尿道感染等。
5.内分泌治疗前列腺是一种雄性激素依赖性器官,大多数前列腺癌生长依赖雄激素刺激,因此减低体内雄激素的产生及雄激素的作用,可使大多数ⅢⅣ期前列腺癌患者中不能手术或骨及其他器官转移者,采用内分泌治疗有一定疗效。
(1)睾丸切除术:双侧睾丸切除是去雄激素疗法中最有效的方法,此种方法受到我国前列腺癌患者的普遍接受。睾丸切除后无需使用其他辅助药物,一般都能取得显著的近期治疗效果,但远期疗效则取决于癌细胞对雄激素的依赖性。少数患者在切除睾丸后存活10年以上,即使已发生椎骨转移和截瘫,亦有可能完全康复。多数患者病情会缓解1~2年,最终由于非依赖雄激素的细胞增殖而使病情恶化。
(2)雌激素类药物:是通过反馈抑制垂体分泌促性腺激素,从而抑制睾丸产生睾酮,使游离睾酮浓度降低。常用药物如下:①己烯雌酚:每次2mg,3次/d,口服,达到疗效后改为维持量,1~3mg/d。口服己烯雌酚(DES)3mg/d,7~21天后可将血清睾酮降至去势水平。而且雌激素可使血清雌激素载体蛋白增加,从而使血清内游离的或有活性的激素减少,雌激素本身对前列腺癌可能还有细胞毒作用。前列腺内有低水平的雌激素受体,雌激素受体对雌激素的治疗反应仍未查明。②炔雌醇:每次0.05~0.5mg,3~6次/d,口服。③聚磷酸雌二醇:每次80~160mg,1次/d,肌内注射。雌激素的副作用很多,包括即时副反应如恶心、呕吐、头痛、水潴留,长期副反应如乳腺增大、性欲缺失、严重心血管疾病,发生血栓、栓塞病死率比人群中同年龄组高300%。雌激素己烯雌酚每日剂量若达到5mg,因心血管并发症死亡者明显增加,己烯雌酚(DES)3mg/d的疗效与睾丸切除相同,但副作用仍较高。有报告己烯雌酚(DES)1mg/d可将血清雄激素降至去势水平,其疗效与5mg/d相近,但无副作用。
(3)LHRH类似物:黄体化激素分泌激素LHRH是由下丘脑产生的高活性激素,已能人工合成其类似物,注射LHRH类似物亮丙瑞林(利普安)后,最初引起睾酮释放(激发期),随后睾酮降至去势水平,使用亮丙瑞林1mg/d皮下注射,可与己烯雌酚(DES)3mg/d的疗效相媲美,两组比较,治疗至1年时癌恶性时间和生存率相同,后期阳痿和发热潮红为主要副作用,但乳腺增大和心血管并发症比己烯雌酚(DES)组少。LHRH的长效制剂如醋酸性瑞林戈舍瑞林(Zoladex)(goserlinacetate植入)用药比较方便,Gitrin等综合报道67例前列腺患者每28天皮下注射戈舍瑞林(Zoladex)3.6mg或口服己烯雌酚(DES)3mg/d相比较,临床观察达120周,两组的血清睾酮均降至去势水平(<50ng/dl=,客观有效率相应为88%和84%,失效时间和生存率两组间无显著差异。患者对戈舍瑞林(Zoladex)的耐受性比己烯雌酚(DES)更好,现在临床上常用的药物有:①亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林,利普安),应用本品后血清睾酮暂时上升,使少数病人病情在短期内恶化,4周后恢复至原有水平,然后睾酮水平逐渐降至去势水平。因此在应用LMRH促进剂时,对已有膀胱颈梗阻,脊柱转移的病人需要慎重,同时应用抗雄激素治疗,以消除睾酮增高所致的不利影响。用法为皮下注射,1mg/d。②醋酸性瑞林(goserrelin.acetate,zoladex),系一种长效制剂,每支含3.6mg药量,1次/4周,腹部皮下注射。这类药物在国外应用得很广泛。主要不良反应有性欲减退,面部潮红及荨麻疹,少数人局部注射后皮下有硬结。
(4)抗雄激素药物:睾丸切除、己烯雌酚(DES)和LHRH类似物可去除或大大减少睾丸产生的雄激素,血循环中尚有5%的雄激素是来自肾上腺,Labile等认为这部分雄激素可在靶器官转变为强的雄激素。抗雄激素药物可在靶器官内发挥对抗雄激素作用,而达治疗目的。抗雄激素药物分类固醇与非类固醇两类,属于前者的有醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)和甲羟孕酮(甲孕酮)。其作用机制与天然孕激素相同。主要作用是抑制促黄体激素的释放及封闭雄激素受体,并阻断5α-还原酶而降低前列腺双氢睾丸酮浓度,常用剂量为醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)40mg,口服,2~4次/d,或160mg,1次/d,3个月后改为维持量40mg,2次/d;甲羟孕酮(甲孕酮)0.5g,口服,1~2次/d,3个月后改为维持量0.5g,1次/d。氟他胺(氟硝丁酰胺)(商品名:缓退瘤)是最重要的非类固醇的抗雄激素药物,它通过封闭睾酮和二氢睾丸酮与其细胞内受体结合而起作用,还可以封闭睾酮对促性腺激素分泌的抑制作用。药物或手术性睾丸切除后失效的患者,使用氟他胺后约1/3患者有效。而用氟他胺失效的患者,几乎没有1例对睾丸切除有效。提示单用氟他胺比单纯切除睾丸的抗雄激素效应更强,认为氟他胺能发挥“全雄激素切除”的作用。它主要适用于希望保持性能力的患者。用法为250mg,3次/d。它可以与促性腺释放激素类似物促进剂(GnRH-A)联合,也可单独或与5α-还原酶抑制剂(finasteride)合用。本品较昂贵,不良反应小,包括腹泻、面部发热及男子乳房发育。另一种非类固醇抗雄激素制剂是尼鲁米特(nilutamide),它的半衰期较长,50%病人可保留性欲,主要不良反应有恶心、不耐酒精、间质性肺炎。比卡鲁胺(康士德)为较新的一种周围选择性抗雄激素制剂。它的半衰期为5~6天,与雄激素受体的亲和力要比氟他胺(缓退瘤)强4倍,对中枢的作用较弱、毒性低、不良反应少。康士德临床每日用量达到150~200mg。疗效可达去势水平。PSA也可下降到正常水平,临床效果优于氟他胺(缓退瘤)但对患者的整体生存率仍不能明显改善。目前以氟他胺(缓退瘤)应用最为广泛。
(5)抗肾上腺药物:能抑制肾上腺皮质生成雄激素、糖皮质激素和醛固酮,类似于肾上腺切除作用,适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效或复发患者。
①氨鲁米特(氨基导眠能,AG):500~1000mg/d,分3次口服。由于神经垂体分泌的ACTH能对抗AC抑制肾上腺皮质激素合成的作用,每天需同时服用氢化可的松20~40mg,以阻滞ACTH的这种作用。副作用有嗜睡、困倦、头晕、皮疹、恶心及低血压。
②螺内酯(安体舒通):100mg/d,1次口服。
(6)酮康唑:是一种抗真菌药物,可通过干扰肾上腺类固醇生成的关键步骤,以减少肾上腺雄激素的产生。每次200~400mg,1次/8h,口服,适用于需要快速抑制睾酮至去势水平的情况。对脊髓压迫症可取得迅速缓解,缺点是停药后激素水平又迅速恢复至治疗前,且肝毒性大,不宜长期使用。
6.化学治疗内分泌治疗失败后,可选用单药或联合化疗。许多随机分组研究认为单药或联合化疗之间并无明显差别。目前常用化疗方法如下:
(1)CFP方案:DDP20mg/m2静滴,第1~5天;环磷酰胺(CTX)800mg/m2静点,第1~8天;5-Fu600mg/m2静滴,第1~8天;3周为1周期。
(2)AP:ADM50~60mg/m2静滴,第1天;DDP50~60mg/m2静滴第1天;每3周重复有效率为42%建议给药3天开始给G-CSF。
(3)VIP:长春新碱(VCR)1mg静注,第1~2天;异环磷酰胺(IFO)30~50mg/kg静滴,第2,3,4天也可连用5天。需要mesna400mg溶于生理盐水2~4ml中,在给异环磷酰胺(IFO)的同时及之后的第4,8h小壶冲入(有条件时亦可在0,6,12h冲入)。胸腺素PEP(5mg)静注,第1~6天;3周为1周期,3周期为1疗程。
(4)米托蒽醌(Mitoxantrone)12mg/m2,静滴,第1天;泼尼松(PDN)5mg,品服,2次/d;21天重复×3周期。
(5)紫杉醇(泰素)+雌莫司汀(癌腺治):紫杉醇(泰素)120mg/m2,持续96h静滴,第2~5天;雌莫司汀(癌腺治)600mg/m2(m2/d),口服,第1~21天;每3周重复,3周期,有效率43%。
(6)硫酸长春碱(长春花碱)+雌莫司汀(癌腺治):硫酸长春碱(长春花碱)4mg/m2,静注,每周1次,用6周雌莫司汀(癌腺治)10mg(kg?d),分3次服用6周每8周重复,2周期,效率为54%.
(7)口服VP16(威克)+雌莫司汀(癌腺治):雌莫司汀(癌腺治)15mg/(m2/d)口服,VP1650mg/(m2/d)口服,1~14天或21天;28天为1周期,3周期为1疗程。雌莫司汀(雌二醇氮芥,商品名:癌腺治),本品具有明显的抗促性腺激素作用,雌莫司汀(雌二醇氮芥)的主要代谢产物雌二醇和雌酮氮芥对前列腺具有特殊的亲和力,既能通过下丘脑抑制促黄体生成素,降低睾酮的分泌,又有直接细胞毒作用。近来研究显示,其细胞毒作用是通过药物与微管形或蛋白的非共价结合,在有丝分裂过程中影响了稳定的微管系统的建立。用法如下:雌莫司汀(雌二醇氮芥)600mg/(m2?d),分2次服,服药3~4周后无效,即应停止治疗。本品的主要副作用为胃肠道反应,少数患者有轻度骨髓抑制,肝损伤。减药或停药后可以完全恢复。极少数人还可以出现过敏性皮疹。如果化疗与醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)合用,可提高患者对化疗的耐受性,增加体重,改善食欲,并且具有骨髓保护作用及可望提高疗效。
7.择优方案手术及内分泌治疗。
8.康复治疗临床分期及病理分级是影响预后的主要原因,有淋巴结转移者的预后很差。Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率为70%;Ⅲ期患者的5年生存率为50%;Ⅳ期5年生存率为25%。同一期间细胞分化好的预后较好。前列腺癌的康复治疗包括以下几个方面:
(1)对病人的心理帮助:在康复治疗中,对病人及其家庭的教育是最重要的,要让病人及其家属了解病情,以及可能恢复的状态和对治疗中及治疗后可能出现的状况,如排尿困难、尿失禁、病理性骨折及性功能问题。使病人在心理上对疾病有一个正确的认识。
(2)躯体功能练习:在住院期间,需设立恢复功能性训练项目,以恢复力量的运动和改善心肺功能。
(3)自我护理和日常生活:对于前列腺癌有骨转移的病人可提供适当的辅助工具,如手杖、轮椅等,以帮助病人恢复自我护理和生活能力。
预后:前列腺癌的预后与其分级、分期的关系极大。由于近年来新的诊断技术不断出现,在治疗上新的药物、新的疗法不断产生,故前列腺癌的预后较以前有很大的提高。有资料表明,在A期的患者,尤其是A1期,其治疗与否对生存率并不产生影响,而对B、C、D期的进展性前列腺癌,如予以积极治疗,则生存率可有很大的提高。
预防:
1.三级预防
一级预防:又叫病因预防。是针对恶性肿瘤的病因和危险因素,采取有效的预防措施。从20世纪40年代以来膳食和营养因素,就成为人们严密注视的诱发肿瘤的焦点。减少高脂肪饮食,适量摄入富含维生素A、C、E和纤维素食物,会减少前列腺癌的发生率。化学预防是由Dr.Michael,Sporn始创于20世纪70年代中期,化学预防的定义就是利用天然的或合成的化合物进行药物干预,使癌瘤在其临床前期或早期出现癌变逆转或抑制,从而防止浸润癌的发生。Finasteride是一种5α还原酶抑制剂,它能阻断睾酮逆转成活跃的代谢物二氢睾丸酮,它在前列腺癌的发生中起到非常重要的作用。这种制剂曾被前列腺癌预防实验组(PCPT)在美国进行了前所未有的庞大的临床Ⅲ期实验。卫生工作者协会进行的调查人们膳食摄入为期1年的随诊研究,发现以番茄为基础的食物和草莓是番茄色素的主要来源(一种非原维生素A的类胡萝卜素,有抗氧化作用),它可以降低前列腺癌发生的危险。每周用餐中加有番茄制品多于10次者,和少于1.5次的相比,发生前列腺癌的危险率恰成反比。硒是一种必需的非金属微量元素,有抗氧化、抗增生的特性,它能诱发细胞凋亡和促分化。Clark等曾对人体中硒的作用进行了实验研究,经过随诊观察,可降低前列腺癌的发生率。
二级预防:由于前列腺癌临床前期的时间较长,50岁以上男性的发病率很高,开展前列腺癌的普查很有必要。普查方法有3种:物理检查,即直肠肛指检查――DRE;血清学检查,即判断血清前列腺特异性抗原――PSA的水平;影像学诊断,即经直肠超声波检查――TRUS。美国癌症协会前列腺癌检查研究计划的资料表明,DRE的敏感性为50%,特异性为94%,有人建议50岁以上的或有高危因素的男性每年都要做DRE;与癌胚抗原不同,PSA仅是前列腺产生的,PSA的水平越高,它就对前列腺癌越有特异性。PSA的水平大于10ng/ml,它的特异性超过了90%。如将PSA与DRE结合,会比单用任何一种方法都好。
三级预防:是在疾病确诊后,根据老年肿瘤患者的临床分期,体力状况,并考虑到病人实际寿命预期是否比肿瘤病人自然寿命更长等问题,采取有效的综合治疗,以延长生存期。对晚期病人采取姑息性治疗,缓解疼痛,提高病人的生活质量。
2.危险因素及干预措施许多学者对与前列腺癌有关的危险因素进行研究,尚未得出肯定的结论。一般认为前列腺癌较多发生于性生活频繁和多生育的男性,但仅个别报道有统计学上的显著差异。疱疹病毒Ⅱ型、Simian病毒和巨细胞病毒曾被认为可能是致癌因素,这些都是性接触传染的病原体,但前列腺癌患者的配偶却很少发生子宫颈癌。职业和环境研究提示镉和锌可能是本病的化学致癌剂,但仍未获得结论。有关饮食的研究提示进食过多脂肪与前列腺癌发病呈正相关。日本的一项报道提示多进绿色和黄色蔬菜可减少前列腺癌发病率。教育程度调查发现受初等教育发病率高,受大学教育者低,早婚者发病率高,晚婚者低;有前列腺癌家族史者发病率高,可能与基因的易感性和同一生活环境有关;患者中生男孩子的较多。针对危险因素,提倡晚婚、少育、注意生殖器官卫生及适度性生活,可减少老年后前列腺癌的发生。
3.社区干预根据前列腺癌的流行病学,老年人前列腺癌有逐年上升趋势。肿瘤正在成为越来越大的社会问题,它是当代主要的医疗负担之一。为了做到早期诊断、早期治疗,许多国家已开展了前列腺癌的普查工作。社区卫生站有义务为高危人群,老年男性每年开展1次普查工作,做好防癌的宣传工作,对康复期间的病人给予护理指导及治疗。