家族性载脂蛋白B100缺陷症(familialdefectiveapolipoproteinB100,FDB)于1986年首次发现。在研究血浆胆固醇水平中等度升高的人群时，Vega等注意到少数受试者的低密度脂蛋白(LDL)在体内分解代谢速率缓慢，而其LDL受体功能正常，推测可能是因LDL颗粒自身的异常所致。正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响，由于LDL中的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是ApoB100，因而认为可能是因ApoB100的遗传性缺陷所致LDL与其受体结合障碍，由此而影响LDL在体内的分解代谢速率。随后的研究证实了这一推论。现已确认是由于ApoB100中3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷ApoB100的LDL与受体结合障碍，引起血浆胆固醇水平增高。
病因
症状
预防
治疗
FDB是由于ApoB100中的3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gin)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷ApoB100的LDL与受体结合障碍。
现有资料尚不能确定FDB在一般人群中的发生频率，是在对高胆固醇血症患者进行研究时被发现的(表2)。为1/700～1/500。因为已报道的FDB病例绝大多数在一般人群中FDB的发生率估计FDB患者的血脂异常改变似乎与杂合子FH者相类同，主要是血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度中等或重度升高(表2)。
1.男女FDB者在儿童或青少年时期，LDL-胆固醇水平已有明显升高但随着年龄的增长，血浆总胆固醇和LDL-C水平会继续升高。不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB者中存在男女性别差异。男性FDB者在60岁以后，年龄效应减弱。产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机制尚不清楚。至于其他因素如肥胖、高血压、吸烟、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否与ApoB100(Arg3500→Gln)突变有相互作用，尚无有关资料报道。由于FDB者LDL受体正常，Lp(a)的表型似乎不可能与ApoB100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。
2.FDB多引起中等度高胆固醇血症，而较少伴有重度高胆固醇血症根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论，一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH(家族性高胆固醇血症)患者。例如，FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较，LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH患者则高出4.7mmol/L(181mg/dl)。纯合子FDB者(仅1例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低。这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经ApoE作为配体与LDL受体结合而进行正常的代谢。体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的。所以，FDB者血浆中LDL前体和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者。人体内20%LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢，估计FDB者体内两种LDL颗粒(正常和异常的LDL颗粒)经由该途径的代谢速率不相同。正常LDL颗粒(其中的ApoB100第3500位含精氨酸)经由LDL受体代谢的速率正常，而异常LDL颗粒(其中的ApoB100第3500位含谷酰胺)则代谢缓慢，因而引起血浆胆固醇水平升高。FDB患者中，血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%；血浆LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%。这种情况与FH患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平升高亦相似。
3.FDB患者的血浆HDL-C、VLDL-C和三酰甘油水平正常FDB者血浆高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C和三酰甘油与ApoB100正常者相似。也就是说，FDB患者血浆HDL-C水平一般是正常的，而FH者却有HDL-C水平轻度下降，支持其体内富含三酰甘油的脂蛋白代谢是正常的。但是，也有人观察到，与同一家族中的非FDB者相比较，FDB患者的血浆三酰甘油水平较高，而HDL-C水平较低。由于血浆三酰甘油主要是位于VLDL和VLDL残粒中，这一结果提示FDB者体内VLDL和VLDL残粒的分解代谢速率低下。不过，尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。一般认为，人群中个体间的血脂差异是受诸多遗传和环境因素相互作用的影响。FDB的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响。但是，目前有关这方面的研究资料不多。在健康人群中，ApoE多态性对血脂代谢有明显的影响。同样，ApoE多态性亦影响FH个体间的血脂水平差异。但是，对于ApoB100(Arg3500→Gln)突变携带者，ApoE多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异。与此观察相反，有人发现ApoE多态性对于FDB个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响。不过这种影响与正常人群中ApoE的影响效应相反。在FDB个体间，E3E4者血浆胆固醇水平最低，而E3E2者则血浆胆固醇水平最高。在正常情况下，因含ApoE4的脂蛋白分解代谢增加，引起肝脏LDL受体下调，继而肝脏摄取LDL减少，而使血浆胆固醇水平上升。而在FDB者，这种生理性调节基础由于LDL与LDL受体结合障碍而被削弱或不存在，这可解释E4携带者患有FDB，其血浆胆固醇水平低于FDB的E3携带者。而ApoE2携带者患有FDB，由于ApoE2和ApoB100均与LDL受体结合障碍，所以引起血浆胆固醇水平高于FDB的ApoE3携带者。此外，还发现FDB的ApoE4携带者LDL中胆固醇与载脂蛋白的比例高于FDB的ApoE2携带者。
4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、60岁以前发生冠心病(1/3)、肌腱黄色瘤(38%)、脂质角膜弓(28%)、高血压等表现。
1.男女FDB者在儿童或青少年时期，LDL-胆固醇水平已有明显升高但随着年龄的增长，血浆总胆固醇和LDL-C水平会继续升高。不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB者中存在男女性别差异。男性FDB者在60岁以后，年龄效应减弱。产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机制尚不清楚。至于其他因素如肥胖、高血压、吸烟、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否与ApoB100(Arg3500→Gln)突变有相互作用，尚无有关资料报道。由于FDB者LDL受体正常，Lp(a)的表型似乎不可能与ApoB100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。
2.FDB多引起中等度高胆固醇血症，而较少伴有重度高胆固醇血症根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论，一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH(家族性高胆固醇血症)患者。例如，FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较，LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH患者则高出4.7mmol/L(181mg/dl)。纯合子FDB者(仅1例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低。这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经ApoE作为配体与LDL受体结合而进行正常的代谢。体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的。所以，FDB者血浆中LDL前体和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者。人体内20%LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢，估计FDB者体内两种LDL颗粒(正常和异常的LDL颗粒)经由该途径的代谢速率不相同。正常LDL颗粒(其中的ApoB100第3500位含精氨酸)经由LDL受体代谢的速率正常，而异常LDL颗粒(其中的ApoB100第3500位含谷酰胺)则代谢缓慢，因而引起血浆胆固醇水平升高。FDB患者中，血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%；血浆LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%。这种情况与FH患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平升高亦相似。
3.FDB患者的血浆HDL-C、VLDL-C和三酰甘油水平正常FDB者血浆高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C和三酰甘油与ApoB100正常者相似。也就是说，FDB患者血浆HDL-C水平一般是正常的，而FH者却有HDL-C水平轻度下降，支持其体内富含三酰甘油的脂蛋白代谢是正常的。但是，也有人观察到，与同一家族中的非FDB者相比较，FDB患者的血浆三酰甘油水平较高，而HDL-C水平较低。由于血浆三酰甘油主要是位于VLDL和VLDL残粒中，这一结果提示FDB者体内VLDL和VLDL残粒的分解代谢速率低下。不过，尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。一般认为，人群中个体间的血脂差异是受诸多遗传和环境因素相互作用的影响。FDB的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响。但是，目前有关这方面的研究资料不多。在健康人群中，ApoE多态性对血脂代谢有明显的影响。同样，ApoE多态性亦影响FH个体间的血脂水平差异。但是，对于ApoB100(Arg3500→Gln)突变携带者，ApoE多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异。与此观察相反，有人发现ApoE多态性对于FDB个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响。不过这种影响与正常人群中ApoE的影响效应相反。在FDB个体间，E3E4者血浆胆固醇水平最低，而E3E2者则血浆胆固醇水平最高。在正常情况下，因含ApoE4的脂蛋白分解代谢增加，引起肝脏LDL受体下调，继而肝脏摄取LDL减少，而使血浆胆固醇水平上升。而在FDB者，这种生理性调节基础由于LDL与LDL受体结合障碍而被削弱或不存在，这可解释E4携带者患有FDB，其血浆胆固醇水平低于FDB的E3携带者。而ApoE2携带者患有FDB，由于ApoE2和ApoB100均与LDL受体结合障碍，所以引起血浆胆固醇水平高于FDB的ApoE3携带者。此外，还发现FDB的ApoE4携带者LDL中胆固醇与载脂蛋白的比例高于FDB的ApoE2携带者。
4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、60岁以前发生冠心病(1/3)、肌腱黄色瘤(38%)、脂质角膜弓(28%)、高血压等表现。
从理论上说，上调肝脏LDL受体表达的药物如三羟三甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和胆酸螯合剂对于治疗FDB所致的高胆固醇血症有良好的效果。FDB患者体内LDL受体功能正常，LDL受体表达上调可促进VLDL和IDL的清除，因而使LDL的前体减少。同样，LDL受体的活性增加也促进正常LDL颗粒(其ApoB100中的3500位氨基酸为精氨酸)清除。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂可通过直接抑制VLDL合成而减少LDL的产生。初步临床观察证实这类药物对FDB患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg则可使LDL-C浓度平均降低32%(19%～42%)。另一组报道每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低19%～34%。但最早报道应用辛伐他汀治疗FDB的效果却不令人满意，仅使血浆总胆固醇和LDL-C浓度分别下降低12%和16%。这些观察提示，FDB个体对HMG-CoA还原酶抑制剂的降脂作用的反应性存在明显的差异。然而，最近有研究观察到，辛伐他汀每天20mg持续治疗1年以上，可使血浆总胆固醇水平下降22%；并同时发现FDB患者的LDL与LDL受体的亲和力无任何改变。这一研究结果提示，在FDB患者辛伐他汀的降胆固醇作用并不是因其促进LDL受体的活性而是由于抑制LDL合成所致。此外，亦有报道考来烯胺可使FDB者LDL-C浓度降低14%～44%。联合应用HMG-CoA还原酶抑制和胆酸螯合剂可使FDB患者的血浆LDL-C浓度下降50%以上。由于发现FDB患者体内LDL易被氧化，所以抗氧化剂普罗布考对FDB可能有潜在的治疗作用。
预后：FDB患者合并冠心病的危险性与FH者相类似。60岁以前发生冠心病者大约占1/3。肌腱黄色瘤发现率38%，脂质角膜弓28%，颈动脉粥样硬化斑块48%。大多数FDB患者若伴周围血管疾病则常合并有高血压。
预防：
1.目前对本病尚无特效的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。
2.患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。
3.患者要定期检测个人的血脂，使之维持在正常水平。
4.积极预防并发症。
预防：
1.目前对本病尚无特效的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。
2.患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。
3.患者要定期检测个人的血脂，使之维持在正常水平。
4.积极预防并发症。