甲状腺相关眼病病因至今不明,但诸多迹象和研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病,并与多种致病因素有关。
甲状腺相关眼病是一组复杂的眼眶病,其典型的临床症状为:畏光、流泪、异物感、视力下降和复视等。体征包括:眼睑退缩、上睑迟落、结膜充血、眶周组织水肿、眼球突出、眼外肌肥大、眼睑闭合不全、暴露性角膜炎及压迫性视神经病变等。双眼球突出合并眼睑退缩、凝视和甲状腺肿大是典型的内分泌突眼病征。长期以来,众多学者对眼部体征进行了深入研究和描述。
甲状腺相关眼病的体征又因甲状腺相关眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的严重程度、病变处于活跃或稳定状态、眼组织受累的部位不一样等各种因素而异,故每个患者所出现的体征不完全相同。一些眼征对甲状腺相关眼病来说是相对独特的,如眼球突出加上睑迟落或凝视,眼球突出加限制性眼外肌病。而肥大眼外肌在眶尖处压迫视神经,内、外直肌止端处血管扩张,结膜、眶周水肿和暴露性角膜炎在甲状腺相关眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可见到。任何甲状腺病(甲亢、甲低、桥本甲状腺炎、甲状腺癌)引起眼病的眼征是完全相似的,所以从眼征不能判定出甲状腺病。
1.眼睑退缩、下落迟缓(eyelid retraction and lag) 甲状腺相关眼病患者眼睑征即上睑退缩、下落迟缓具有诊断价值(诊断眼征)。正常人睑裂宽度与种族、遗传等因素有关。正常成人上睑缘中份位于上方角膜缘与上方瞳孔缘之间,或上睑缘遮盖上方角巩缘下2mm,下睑缘中份则平下方角巩膜缘。若上、下睑缘离开以上正常位置,通常为眼睑退缩或上睑下垂。在甲状腺相关眼病中通常为眼睑退缩,即上睑缘升高,甚至达上方角巩缘以上。下睑缘在下方角巩缘以下,使角巩缘上方或下方巩膜暴露(露白)。在眼睑退缩中,上睑退缩多见。当眼球向下看时,正常人上睑随之下移,甲状腺相关眼病患者向下看时,退缩的上睑不能随眼球下转而下移或下落缓慢,称其为上睑迟落。由Müller 肌和提上睑肌受累,使退缩、下落功能差,加上眼睑肿胀影响眼轮匝肌关闭眼睑的作用,故病人瞬目反射减少,呈凝视状态,这也是一种较为特别的体征,在甲状腺相关眼病患者中经常见到。
甲状腺相关眼病患者35%~60%出现眼睑退缩,导致上睑退缩的原因:①Müller 肌作用过度(交感性作用过度);②提上睑肌与周围组织发生粘连;③下睑缩肌与周围组织发生粘连。Small 研究正常人和10 例甲状腺相关眼病患者提上睑肌,活检发现患者肌纤维都明显扩大,部分患者的肌腱稍增厚,且各肌纤维和肌束之间隙加宽,肌纤维之间轻度纤维化,肌间隙有黏多糖类物质沉积,轻度局灶性炎症和脂肪浸润。以上为上睑退缩、迟落及肿胀的病理学基础。
2.软组织受累(soft-tissue involvement) 甲状腺相关眼病患者眼部因炎性细胞浸润,血管充血扩张、通透性增加,组织间液体增多。但主要是组织间隙黏多糖类物质沉积明显增加,组织中吸收了大量水分。此两种因素加在一起使眼睑、结膜充血变红,眼睑、结膜、泪腺、眼眶软组织肿胀。急性期甲状腺相关眼病患者或浸润性突眼眼部软组织受累最为明显。
(1)眼睑充血肿胀:眼睑充血肿胀表现眼睑色红、丰满增厚,睑上沟消失。上睑充血肿胀多见,它又分为轻度、中度或重度,重度眼睑充血肿胀导致眼睑动度差,眼睑不能闭合,这是引起暴露性角膜炎的主要原因。
(2)球结膜充血水肿:局部球结膜充血大多是在内、外直肌附着处的血管扩张,具有一定的诊断意义。通常球结膜充血水肿发生于颞侧或下方、也可以发生于鼻侧,上方相对少见。球结膜因严重充血而变红,肿胀而高起。并突出于睑裂外是引起暴露性膜炎的又一原因。
(3)泪器受累:泪阜可因充血、水肿而隆起。泪腺可因充血、水肿而肿大,临床可提起上睑外侧,可见颞上穹隆部肿大以及突出的泪腺,有些病例在颞上方可扪及肿大的泪腺,更多的是眼眶CT 扫描显示泪腺肿大。甲状腺相关眼病患者泪腺受累,原因仍不明。组织病理学检查发现轻度单核细胞浸润和间质水肿,无广泛纤维化。Khalid 等用高性能液相色谱法(high performance liquidchromatography)测定50 例甲状腺相关眼病患者的泪液,并与健康人相对照,结果发现约1/6 患者(8/50 例)泪液中IgA 水平升高,对照组未发现任何异常,10例球蛋白增加,提示泪腺蛋白成分有改变。
(4)眼眶软组织肿胀:眶内容物主要由眶脂肪和眼外肌组成,在急性期甲状腺相关眼病患者中眶脂肪间隙因水肿和充血而变宽,眼外肌因水肿和充血而肥大,急性期一般都有炎性细胞特别是淋巴细胞浸润、血管扩张,加重眼眶组织肿胀,眶内容物大量增加,眶压增高,眼静脉回流受阻,更多的液体聚集在软组织内,更加重眼眶软组织肿胀,致使眼球前突、活动受限。高分辨CT 检查时见眶脂肪密度加大,眼上静脉增粗。
眼部软组织受累患者常出现相关症状,如眼部不适,眼干、眼胀痛,异物感,畏光、流泪,复视,视力下降等。 3.眼球突出(exophthalmos) 甲状腺相关眼病除具有诊断意义的特殊眼睑征外,眼球突出也是常见的体征,单纯的眼球突出不具备诊断意义,但单纯的眼球突出在甲状腺相关眼病很少见,通常都伴有一些特殊的眼部改变。若只有单纯的眼球突出,应考虑其他眼眶病、特别眼眶肿瘤。眼球突出的原因是眼外肌肥大、眶脂肪增多,增加的眶内容物在骨性眼眶内向前移,推挤眼球向前突出。甲状腺相关眼病患者眼球突出为最常见的体征,突出度可分轻度、中度和重度。甲状腺相关眼病患者双眼球突度相对比较对称,58%的病例双眼突度差少于5mm,89%的病例双眼突度差少于7mm。总之,双眼突度差不超过10.9mm。若不超此值,一眼明显突出说明该眶内可能有肿瘤。甲状腺相关眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。
4.眼球不全脱位(globe subluxation) 眼球不全脱位可发生在进行性甲状腺相关眼眶病中,但比较少见,是由于眼眶内脂肪容积迅速增加,致眼球向前移位,眼球的赤道部达眶缘部,眼睑可往后退缩。所有眼球不全脱位的患者,CT 扫描均显示眶内脂肪含量增加,而眼外肌无明显扩大,无复视史。
Nunery 报道甲状腺相关眼病临床有2 种亚型:Ⅰ型是眼球运动正常或只在极度转向后轻微受限,有程度不同的对称性突眼,无眼眶炎症,好发于年轻妇女,平均36 岁,女性居多,女∶男为8∶1。眼眶CT 扫描显示眶内脂肪含量(容积)增多,伴或不伴眼外肌扩大。Ⅱ型是限制性肌病变,眼球原位20°内复视,眼突度不对称,平均年龄较大,为52 岁,女∶男为2∶l。CT 扫描显示眼外肌不对称扩大。眼球不全脱位患者多属I 型。
5.眼外肌受累(extraocular muscle involvement) 甲状腺相关眼病常有限制性眼外肌病变,又称甲状腺眼外肌病,表现为眼外肌的肌腹扩大,肌附着处正常。轻度受累者临床不易确定,超声、CT 或MRI 检查可显示。严重甲状腺眼外肌病除眼球前突、移位影响患者容貌外,影响更大的是复视,造成头疼、眼胀,生活、学习和工作极端困难。影响较次的是双眼集合功能下降,看近或阅读不能持久,久后患者感眼胀痛、头昏。类似青光眼的临床表现。
眼外肌病变通常为双侧、多肌肉,垂直肌受累比水平肌多见。下直肌受累最常见,占60%。依次为内直肌50%,上直肌40%和外直肌29%。CT 扫描(水平及冠状位)显示,肌腹呈纺锤状扩大,边界清楚,肌腱不长大。甲状腺相关眼病临床可根据患者复视,眼球运动受限,或眼球移位考虑眼外肌受累,一般占60%,但眼眶CT 扫描证明眼外肌肥大者占93%,甲状腺相关眼病眼眶CT 扫描时不能只做水平扫描,否则容易将单眼的下直肌肥大误认为眶内肿瘤,作冠状扫描后方可得出正确诊断。
6.角膜受累(corneal involvement) 角膜受累是甲状腺相关眼病常见的并发症,有以下几种类型,其严重程度不同,最严重的是角膜溃疡伴继发感染。
(1)浅层点状角膜炎(superficial punctate keratitis,SPK):角膜上皮散在或弥漫性点状脱落,位于角膜中央或其他部分,用荧光素或玫瑰红染色呈点状绿色或红色。发生率占甲状腺相关眼病的8.3%。
(2)上角膜缘角膜结膜炎(superior limbic keratoconjuntivitis,SLK):多发生于青年女性,可单侧或双侧患病。SLK 者占甲状腺相关眼病的0.9%。有些患者两者可同时出现,也有患甲亢多年后才出现SLK。临床表现可有畏光,异物感,反复发作,上睑结膜弥漫充血,上部球结膜充血,范围在10~2 点钟,可轻度至重度。上角膜缘灰白色浸润、增厚与相连角膜常形成“沟状”,上部角膜可有点状上皮脱落,荧光素染色呈绿色。另外可伴丝状角膜炎。不翻转上睑常误认为慢性结膜炎、浅层巩膜炎。
(3)暴露性角膜炎或角膜溃疡(exposure keratitis or ulceration):其临床表现为角膜暴露干燥、上皮脱落,严重者继发感染,角膜灰白,炎性浸润,坏死形成溃疡,可伴前房积脓或化脓性眼内炎,这是甲状腺相关眼病最严重的角膜并发症。若患眼失明、疼痛难忍,最终需摘除眼球。引起暴露性角膜炎的原因有:①眼球严重突出,眼睑闭合不全;②眼睑肿胀、眼轮匝肌功能低下,闭合困难;③球结膜重度充血水肿,突出于睑裂外,眼睑闭合受阻;④眼外肌受累,功能障碍,保护角膜的Bell 现象消失。
7.视神经病变(optic neuropathy) 视神经病变主要是肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经,使其血液供应发生障碍,神经纤维肿胀、变性或退变,晚期视神经萎缩。其他引起视神经病变的原因有甲状腺相关眼病急性期眶内容物急剧增加,眶压升高,直接压迫视神经;急性期眶组织发炎,毒素伤害视神经。甲状腺相关眼病伴视神经病变的发生率为8.6%。视神经病变者CT 扫描显示眼外肌腹显著扩大,眶尖拥挤中度至重度占79.2%。在眶尖或近眶尖部视神经变扁平或由扩大的眼外肌压迫而变小的占56.9%。上眼静脉扩张33.3%,眼球突出95%,泪腺移位向前至额部颧突64%,少数病例筛骨纸板内凸。
压迫性视神经病变是一潜在的严重并发症,患者年龄偏大,眼球突出为轻到中度,视力下降和视野缺损隐匿发生。初期时,眼底镜检查视盘无改变,随着病情发展,视盘出现水肿或萎缩,视网膜可能有皱褶。患者表现为视物模糊,视力下降不能用镜片矫正,最后视力丧失。
8.眼压升高(increasing intraocular tension) Wessely 首先报道甲状腺相关眼病患者伴眼压升高,但一般并不都把眼压测量作为本病的常规检查。甲状腺相关眼病伴眼压升高或继发青光眼可能与以下因素有关:①眼眶充血,眼上静脉扩张(回流受阻)致巩膜表面静脉压升高;②眼球向限制性眼外肌作用相反的方向转动时,肥大的眼外肌压迫眼球;③小梁网有黏多糖沉着,甲状腺毒性作用和(或)遗传相关的易感性(青光眼家族史者)。
对甲状腺相关眼病患者测量眼压,可在眼球原位时测量,Peele Cockerham等发现眼压升高者占24%,但Spicerer 研究当眼球上转15°~20°时测量眼压,眼压升高更为显著,并提出一般患者至少每6 个月测量1 次。对活跃期患者应间隔时间短一些。眼压升高是2 次测量结果都高于22mmHg。诊断甲状腺相关眼病伴青光眼是根据眼压升高、杯(盘)进行性增大及特征性视野改变。注意了解甲状腺相关眼病前有无眼压升高及青光眼治疗史。还应与接受较长时间激素治疗导致的激素性青光眼区别。Karadimas 等研究100 例甲状腺功能低下患者,未发现眼压升高。
根据甲状腺病的眼部体征表现,Werner 于1969 年在美国甲状腺协定提出甲状腺相关眼病眼部改变的分级,1977 年进行了修改。Van Dyke 于1981 年为方便记忆,将第1 个英文字母缩写成NOSPECS(表1),0 和1 级眼部临床表现较轻,为非浸润性(NO,non-infiltration),2 至6 级伴有更严重的眼部侵犯,为浸润性(SPECS,infiltration)。
Werner 将每一级再分为无(o),轻度(a),中度(b)和重度(c)。一些甲状腺相关眼病患者的病程经过全部分级,有的患者的病程不一定经过每一分级。vanDyke 等提出以软组织为重点的RELIEF 分级,R 代表眼球向后压的阻力,E 代表泪阜、结膜水肿,L 代表泪腺长大,I 代表结膜充血,E 代表眼睑水肿,F 代表眼睑饱满。每一级又分为缺乏、轻度、中度和重度,此分级法也不全面。有作者将甲状腺相关眼病的眼部改变分为非浸润性病变和浸润性病变。非浸润性病变,眼部主要表现非炎性病变,如眼睑退缩,巩膜露白,下落迟缓,凝视,若有眼球突出,但无限制性眼外肌病变和视神经损害。浸润性病变,眼部主要表现炎性浸润,如眼部软组织受累,眼外肌和视神经受损。该分类法有利于临床医生选择治疗方案。还有其他一些分级法,但很少被眼科临床采用,Werner 分级法应用最广泛。Donaldson 等将分级法中的o、a、b、c 再数量化、具体化,将其中缺乏、轻度、中度和重度分别用0,1,2,3 数量表示,最高分值为15 分,这一分级评分系统被一些临床医生用来监测评估临床治疗效果。
甲状腺相关眼病发病机制不明,目前还不知道患者的眼病是朝着自愈的方向发展或最终演变成严重眼病。因此在决定该病治疗类型和顺序时应考虑患者甲状腺功能状况、全身健康情况、心理因素、眼部体征的多少、严重程度、是否稳定等。所以最佳治疗措施由很多变量决定的,选择时较困难,可供选择的治疗方法也很多。经多年对甲状腺相关眼病治疗的临床研究和经验积累,对甲状腺相关眼病治疗原则基本上达成一定的共识,但未形成定论。
1.眼科治疗原则
(1)观察:甲状腺相关眼病患者的症状和体征较轻,分级属Ⅰ~Ⅱ级,病程不是很长,眼球运动不受限,视功能正常,属非浸润性眼病。在国内大部分这类病人属观察对象,一般全身不用糖皮质激素治疗、眼眶放射和手术矫正外观。若有眼部不适,可点用眼药水,如患者有甲亢需要请内科医生控制甲亢,甲状腺功能正常后,部分患者眼部症状和体征可能缓解或消失。在观察过程中,有的患者眼部症状和体征可稳定较长时期;有的患者眼部症状和体征改善或自愈;其余患者眼部症状和体征可加重恶化。
(2)药物或放射治疗:患者就诊时眼睑、结膜充血水肿,眼球突出、活动受限,属浸润性眼病,患者病程少于1 年。对这些患者首先采用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗,部分患者可收到较好的疗效。效果不好的患者,应采用眼眶局部放射治疗。一般情况下不使用手术治疗,以药物和局部放射为主。
(3)手术加糖皮质激素治疗:对有暴露性角膜炎、角膜溃疡和前房积脓的患者,以及压迫性视神经病变引起视力急剧下降的患者,即甲状腺相关眼病的急症,应抓紧时间积极治疗。角膜溃疡不能用糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗压迫性视神经病变显效较慢。以上两种病例多采用眼眶减压术,角膜溃疡患者眼眶尽量减压,使眼球后退,让眼睑闭合;若不能闭合者,要作睑缘缝合术。压迫性视神经病变患者眼眶减压尽量靠近眶尖。炎症明显的病例,同时全身给予糖皮质激素,角膜溃疡已被眼睑遮盖,这时糖皮质激素不但不会加重角膜溃疡,反而在溃疡愈合时减轻瘢痕形成。很多角膜溃疡病例用减压加激素治疗后患者都恢复了一定的视力。压迫性视神经病变患者眼眶减压加激素治疗,视神经水肿消退快,视力恢复快。
(4)手术治疗:慢性甲状腺相关眼病的患者,眼部病变以纤维增生为主,病变比较稳定,药物和放射治疗基本不起作用。这时应以手术为主,主要包括眼睑、眼外肌矫正术和眼眶减压术。
(5)治疗注意事项:治疗前特别是手术前一定要让病人充分了解甲状腺相关眼病的发病机制不清,任何治疗都不能阻断病变的进程,消除病因。治疗后好转的病变可能复发,须再治疗或再手术,同时告诉病人潜在的并发症。对眼球突出、斜视和眼睑退缩需要矫形的患者尤其要谨慎,部分患者情绪激动或不稳定,对自己的外观特别注重,对手术的期望值很高,对他们反复说明也许经几次手术也不一定能达到他们的要求。
2.眼科药物治疗
(1)眼睑及眶周软组织肿胀治疗:通过病人睡眠时的体位,仰卧将床头抬高,以减轻眼睑及眶周软组织肿胀, 或服利尿剂如利尿酸钠(sodium ethacrynate)25mg,2 次/d,减轻以上组织肿胀,但也有人认为以上方法对治疗无益。
(2)眼液、眼膏的应用:患者有异物感,眼部不适或伴眼部充血,角膜上皮脱落,荧光素染色阳性者,白天可用抗菌消炎眼液,0.4%阿米卡星或0.1%利福平等眼液3 次/d,睡前用0.5%红霉素眼膏或0.3%氧氟沙星眼膏,特别是有眼干、眼睑闭合不全者必须使用。此外还可用人工泪液替代眼液,目前可用者有泪然、潇莱威、爱丽等。根据患者对以上药物治疗效果的反应,选用其中一种,以减轻症状。畏光者可配戴太阳镜。
眼睑退缩可能由于交感神经受刺激兴奋、Müller 肌或提上睑肌纤维化等原因引起,对向上注视测得眼压比原位测量结果无明显增加,或病程较短者可能与前者因素有关,局部可用α-肾上腺素能阻滞药,此类口服药物有利血平、普萘洛尔(β受体阻滞药)、苯二甲胍、胍乙啶、莫西赛利(百里胺)等。但对甲状腺相关眼病患者一般使用的滴眼剂,发现5%硫酸胍乙啶眼液(guanethidine sulfate drops),3 次/d,可使眼睑退缩减轻或消失。一旦眼睑位置恢复,即可减药,1 次/d。用胍乙啶眼液后可使上睑垂下1.5mm,但大多数患者停药后眼睑退缩又恢复原来程度。本药可引起瞳孔缩小和结膜充血、不适和烧灼感,药物浓度达10%者可发生浅层点状角膜炎,将浓度降低至2%,2 次/d 则无此并发症。若全身用肾上腺素能阻滞药对心血管或呼吸道有影响者避免眼局部用药。
(3)肉毒杆菌毒素:有人报道用肉毒杆菌毒素A(botulinum toxin A,BTA)治疗上睑退缩。用27 号注射器,25mm 长针头在眶顶下注射,根据上睑退缩的程度选用药量,上睑退缩0~2mm,注射2.5U(0.1ml);退缩2.5~3mm,注射5U(0.2ml);退缩≥3.5mm,注射7.5U(0.3ml)。双侧患者相隔1 周注射,注射后第1,6,12 和20 周复查。上睑退缩好转平均为8.1 周,亦有报道注射后4~6个月上睑退缩与注射前相同。
(4)糖皮质激素治疗:糖皮质激素(以下简称激素)治疗甲状腺相关眼病的机制不完全清楚,但激素抗炎的免疫调节作用是最重要的。此外激素还可减少眼眶成纤维细胞产生的黏多糖。
Char 提出全身激素治疗可用于以下5 类甲状腺相关眼病患者:
第1 类:急性炎症疾病,初诊时眼球突出迅速,眶周水肿和眼外肌麻痹,无甲状腺疾病,CT 扫描证实肌腹扩大。每天口服泼尼松80mg,72h 内症状几乎完全消退。另有患者每天口服100mg,10 天症状完全消退。在我国口服泼尼松每天酌量减少为60~80mg/d。
第2 类:视神经病变,视力轻度丧失(视力≥20/80)者,激素治疗2~37 天视力改善。也有减少药量后视力又下降者。激素对大多数视神经病变无永久性作用,最终需用放射治疗。放射治疗加激素或放射治疗联合眶内减压术。
第3 类:短期(<6 个月)严重的眼病伴显著的炎性软组织肿胀。
第4 类:有少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后,还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗,以保持疗效或防止疾病复发或恶化。严重眼部体征患者伴全身甲状腺功能亢进用131I 治疗期间或治疗后需用激素者。
第5 类:所有准备作眼眶减压术前或术后要使用全身激素治疗。
总之,全身激素治疗适用于病程短、伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1 年以上,无或轻度炎症,斜视或眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗。
①口服泼尼松:大多数作者认为每天大剂量40~80mg,连服4 周,然后逐渐减量,平均疗程3 个月。多数患者药量减至每天30mg,病情又恶化,少数患者每天口服100mg 才能显效,共服10 天,骤然停药。也有虽每天口服100mg 而无明显效果者。由于长期口服激素,常发生各种副作用,治疗过程必须注意观察激素治疗的并发症,需定期眼部检查,包括视力、晶状体和眼压及全身血压和血糖等。全身应用激素期间,出现激素治疗的并发症者,应及时减量,适时停药,停药后病情加重者,考虑改用免疫调节药,或用放射治疗、眼眶减压等手术治疗。
②甲泼尼龙(methylprenisolone):又称甲强龙,冲击疗法可用于治疗严重的甲状腺功能紊乱患者的视神经病变。甲泼尼龙1g,每天静脉滴注1 次,连续滴注3 天。经过此法治疗的5 例患者,视力均获得明显改善。但大剂量用药也可能引起副作用,应予注意。
有人比较甲泼尼龙冲击治疗与口服泼尼松治疗轻度或中度甲状腺相关眼病的疗效,发现用作首选治疗甲状腺相关眼病有复视、突眼和软组织炎症的患者,治疗效果两组相等。但甲强龙治疗组以后需作其他治疗(放射治疗或眼眶减压)者的视力改善优于口服泼尼松组。
③地塞米松局部球后注射:曾有使用地塞米松局部球后注射,每次5mg,每天或隔天1 次,注射次数根据患者经注射后的反应及耐受力而定,注射后软组织肿胀一般有所减轻。现一般不采此法治疗甲状腺相关眼病,其原因有三:A.球后穿刺可引起眶内组织的损伤;B.患者本来眶压较高,注射后眶压更高;C.甲状腺相关眼病是全身而不仅仅是眼眶的免疫病。
(5)免疫抑制剂治疗:甲状腺相关眼病首选糖皮质激素治疗,若患者对糖皮质激素治疗无反应,或不能耐受皮质激素,因减量或因停药眼病复发者,此时用免疫抑制剂治疗。用以治疗的免疫抑制剂有甲氨蝶呤(meth-otrexate MTX),硫唑嘌呤(azathioprine) , 环磷酰胺(cyclophosphamide) 或环胞菌素A(cyclosporine A)。
甲氨蝶呤是一种抗叶酸抗代谢、具有较好耐受性的免疫抑制剂,可使激活的增殖细胞的DNA、RNA 及蛋白合成受阻。1948 年以来主要用于小儿淋巴细胞性白血病的维持治疗。1965 年首次用于治疗眼部非感染性炎症。可用以治疗眼眶非感染性炎症疾病,其中最常见的是甲状腺相关眼眶病,还有其他全身免疫病如结节病、各种血管炎包括魏氏肉芽肿等。开始量口服7.5mg/周,1 周后每周增加2.5~5.0mg,每月增至最大量为25mg/周。本药亦可肌内注射或静脉滴注。每天口服叶酸1mg,治疗4 个月时观察疗效,若治疗4 个月无效应停药,治疗有效应继续用药,临床症状好转后6~12 个月减量或停药。经观察临床有效率为64%,无反应者7%。治疗前需测血压,查白细胞、血清转氨酶、肾功能、尿氮和肌酐酸。用药2~4 周后复查,有异常者需停药。副作用有疲劳、胃肠道功能紊乱、血清转氨酶升高或肾功能受损等。有14%患者因副作用而停药。
(6)雌激素替代治疗:根据甲状腺相关眼病是自身免疫性疾病,发病年龄平均45 岁,女性比男性多2~5 倍,女性多在绝经期前发病,提示体内雌激素、黄体酮的水平不足,直接或间接影响本病的发生与发展。据此采用戊酸雌二醇(estradial valerate)2mg/d,共11 天和戊酸盐雌二醇2mg/d、醋酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetat)10mg/d,共10 天,治疗后复视消失。停药1 个月又出现复视,再给雌可醇2mg/d 和炔诺酮(孕激素)(norethisterone)1mg/d,用药1 个月后复视消失,停药观察。
(7)眼压升高的药物治疗:甲状腺相关眼病初诊患者应常规测眼压,有上转受限的患者,眼球原位和向上注视15°~20°各测1 次,最好用压平眼压计测量。有报道向上注视时非浸润性甲状腺相关眼病(0~1 级)4.3%的患者眼压升高,浸润性(2~4 级)眼压升高占34%,突眼患者眼压升高(31%~62%)比无突眼患者眼压升高(24.5%~48.9%)比例更大。长期使用较大量激素治疗可使眼压升高。高眼压(至少超过22mmHg)患者(仅眼压升高,视野及眼底视盘正常)可定期观察或局部滴0.5%噻吗咯尔(Timolol)1~2 次/d,眼压可有不同程度下降。眼压下降不满意者可改用0.3%贝他根眼液1~2 次/d 或加用1% 毛果芸香碱(匹罗卡品)液2~3次/d。每1 个月或2~3 个月随访检查眼压。
甲状腺相关眼病伴原发性开角性青光眼,眼压较高,视力下降,有典型青光眼视野改变,眼底检查视盘的杯盘比>0.5,甲状腺相关眼病伴原发性开角性青光眼较少见(占0.83%)。可应用前述的降眼压药物,眼压较高者加服乙酰唑胺0.25,2~3 次/d。有人报道甲状腺相关眼病伴眼压升高,部分患者经眼眶减压术后,获得永久性眼压下降,下直肌退缩术后眼压可显著下降。但放射治疗无降低眼压的作用。
预后:部分病例在甲状腺功能好转后眼部症状缓解,但也常与部分病人加重,出现其他并发症时则预后不良。
预防:积极治疗原发性甲状腺疾病。