恶黑的病因迄今尚未完全清楚,一般认为是多方面的。下列几种因素值得注意和进一步探讨:
(1)种族与遗传美国白种人皮肤恶黑的发病率比黑人高。日本人的恶黑低于白种人。而澳大利亚人,尤其来自英国的凯尔特族的恶黑发病率最高,因此与种族有关。同时部分恶黑也有家族发病史,有人估计恶黑中有家族史者约占3%,遗传方式为常染色体显性遗传。
(2)创伤与刺激不少报告提到创伤与刺激可使良性色素性皮肤病恶变,有人统计约有10%~60%的恶黑患者恶变前有创伤史。非洲斑图人中赤脚者发病率较穿鞋者要高两倍。乌干达人的恶黑发病部位以足为常见,我国也有类似情况,这些都可能与经常外伤刺激有关。
(3)病毒以往在田鼠恶黑中发现病毒样颗粒,近年来在人的恶黑中也有发现,对其病因方面所起的作用,尚无定论。
(4)日光也是一个重要因素。
(5)免疫恶黑可出现自然消退现象,使人们注意到肿瘤与免疫的关系,虽然其确切性质尚不清楚,但其免疫学反应确实存在。在恶黑病人中已测出对肿瘤细胞的胞质抗原及胞膜抗原的循环抗体。在恶黑患者之间,胞质抗体有交叉反应,而抗胞膜抗体则较为特异,仅对个体的肿瘤细胞起反应。在体内,抗体与黑素瘤细胞结合在一起。肿瘤局限时,抗体水平最高,而且在发生转移前,抗体即明显下降或消失。有人认为此种抗体在预防或推迟血源性转移方面起重要作用。
恶黑的细胞免疫也引起了人们的注意。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中,其淋巴细胞对培养的自身肿瘤细胞有细胞毒作用。而发生转移后,细胞毒作用即被血清因子封闭。一般认为,细胞免疫反应可限制肿瘤的局部扩散。在体外已证实恶黑细胞的免疫吞噬现象,噬黑素细胞不仅是对已杀死的肿瘤有清除作用,而且对肿瘤细胞尚有直接作用。在病理切片中也观察到在预后较好的患者病变中,单一核细胞浸润较明显,晚期患者则很少,这类细胞中主要为单核细胞及T淋巴细胞所组成,故恶黑的发病与免疫有密切的关系。同样,恶黑的预后与患者的免疫状况关系密切,有的迅速转移死亡,有的不加治疗,也可存活十多年。
始为隆起的斑块、结节或深在结节,黑色或青黑色。由于生长迅速,因此一发现就是隆起结节。以后很快增大,可发生溃疡,或隆起如蕈状或菜花样。往往较早发生转移。在转移前接受治疗者,5年存活率为50%~60%。
恶黑的恶性程度较高,多发生转移,预后比较严重。因此,早期诊断与及时合理治疗,是一项重要研究课题。目前治疗方法仍不理想,及早局部手术切除根治仍是争取治愈的最好方法,化疗仅适合晚期患者,免疫疗法仍处在试验阶段,现分述如下:
(1)手术治疗一般认为肿瘤应广泛切除,切除范围则根据肿瘤的类型、部位而定。美国国立卫生院会议建议早期恶黑切除或活检应包括皮损周围0.5cm正常皮肤。深度要包括皮下组织。有人主张在生长迅速者切除范围应包括肿瘤周围正常皮肤5~8cm。大面积切除后,常需要植皮。结节性恶黑手术切除则需要深达筋膜。肢端型恶黑需关节离断或截肢。
(2)局部淋巴结切除早期肿瘤临床上尚未出现局部淋巴结转移表现者,有人主张也作预防性切除,有人曾观察四肢皮肤恶黑患者作局部淋巴结预防切除后,病理切片中可发现90%有转移灶。也有认为肿瘤侵袭深度到达真皮深部时则应作淋巴结切除。目前认为淋巴结手术切除的指征有下列数点:①原发肿瘤靠近淋巴结;②原发肿瘤位于预后较差的部位;③原发肿瘤大而隆起或发生破溃者;④原发肿瘤侵袭真皮深部。
(3)化疗适合于已有转移的晚期患者,以往试用的药物很多,但不论单独应用或联合治疗,远期效果均令人失望,仅部分患者应用化疗后症状获得缓解,延长存活时间。近年来,以联合应用为主,很少单独使用。
(4)免疫疗法方法很多,仍在试用中。有几种方法在临床上有一定效果:①两个恶黑患者同时作肿瘤交叉移植,而后交叉注射淋巴细胞。曾有人使用此法治疗26例,7例有效,2例完全缓解;另有一组治疗也有26例,5例有效,1例完全缓解。以后在此基础上作了改进,使用培养的恶黑细胞按上述方法操作,共治疗12例,3例有效,2例完全缓解。②注射BCG于恶黑转移灶内,并作DNCB皮肤迟发超敏反应,以测定其免疫反应。DNCB反应阳性者注射BCG的肿瘤结节可以吸收消退,某些未注射BCG的转移性肿瘤结节亦可同时消退,但DNCB反应阴性者效果不佳。③将自发缓解恶黑患者的全血输给另一例恶黑病人,结果病情缓解5年以上。④有人观察到以恶黑病人的肿瘤细胞免疫猪,然后用猪淋巴细胞治疗两例病人,1例对异种淋巴细胞未引起有害反应,并且出现皮下转移肿瘤的暂时性退化;另1例病人肿瘤出现大块坏死以及供应肿瘤的血管形成血栓。上述方法中,以前两者比较有希望。近年来正在试用LAK细胞、干扰素、白细胞介素-2进行免疫疗法,有一定疗效。
(5)放射治疗对减轻内脏转移灶引起的压迫症状有相当价值。中枢神经系统的转移病灶用放射疗法结合全身应用皮质类固醇效果也较好。骨骼转移引起的疼痛经放疗后有明显缓解作用。
总之,目前恶黑的治疗仍不理想。Ⅰ~Ⅱ期患者采取比较彻底的手术切除,力争达到治愈;Ⅲ~Ⅳ期转移患者使用综合疗法,以期达到缓解、延长存活时间和减轻病人痛苦的目的。
近年来Banzet提出综合治疗的意见,仅供参考,但化疗药物品种及剂量应慎重选用:
Ⅰ~Ⅱ期单发恶黑病灶而无淋巴结转移患者,建议外科手术切除,全身使用免疫疗法(如LAK细胞注射等)。
Ⅲ~Ⅳ期患者在确诊后,以外科手术为基础治疗,同时联合应用化疗。如病变在肢体,适合动脉内给药作化疗者,可在手术前进行,随后即进行动脉内化疗。如不适合动脉内给药者,则采用全身化疗。全身化疗的原则是多种化疗药物长期间歇疗法,一般采用下列药物与剂量:长春花碱,6mg/m2体表面积;三乙烯塞替派6mg/m2体表面积;甲氨蝶呤(MTX)15mg/m2体表面积。方法为静脉给药,每2周1次,3个月后改为每4周1次,每次注射后接着每日口服甲基苄肼,连服8d。
Ⅲ~Ⅳ期患者如仅见皮肤或淋巴结局部转移,而无播散性皮肤与内脏转移者,治疗原则同上。手术前采用DTIC(二甲基三氯烯基咪唑甲酰胺)动脉内给药。有内脏转移而无皮肤转移者,联合应用以下药物:环磷酰胺1g/m2体表面积,每4周静脉给药1次;长春新碱0.6mg/m2体表面积,每周静脉给药1次;博来霉素18mg/m2体表面积,每周肌注1次;甲基CCNU,即1-(2-氯乙基)-3-(4-甲基-环乙基)-1-亚硝基尿素,200mg/m2体表面积,每4周1次。皮肤和内脏均有转移者,除上述治疗,并可在结节内注射BCG。在肢端黑素瘤尚可作动脉内灌注化疗药物。