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钩端螺旋体病

钩端螺旋体病(leptospirosis,简称钩体病)是由各种不同型别的致病性钩端螺旋体(Leptospira,简称钩体)所引起的一种急性全身性感染性疾病,属自然疫源性疾病。鼠类和猪是两大主要传染源。临床特点为起病急骤,早期有高热、全身酸痛、软弱无力、结膜充血、腓肠肌压痛、表浅淋巴结肿大等钩体毒血症状;中期可伴有肺出血、肺弥漫性出血、心肌炎、溶血性贫血、黄疸、全身出血倾向、肾炎、脑膜炎、呼吸功能衰竭、心力衰竭等靶器官损害表现;晚期多数病例恢复,少数病例可出现后发热、眼葡萄膜炎以及脑动脉闭塞性炎症等多与感染后的变态反应有关的后发症。肺弥漫性出血、心肌炎、溶血性贫血等与肝、肾衰竭为常见致死原因。
钩体病与我国农民早已发现的“打谷黄”“稻瘟病”,很可能是一类疾病。国外德国医师外耳(Weil)于1886年首次报告一种流行性出血热黄疸病,称外耳病,后来被证实为黄疸型钩体病。稻田等于1914年首次用钩体病病人血液接种豚鼠后,在肝组织中查到螺旋体。井户等于1916年从86只家鼠和沟鼠的40%肾脏中发现有毒力的出血性螺旋体。野口于1917、1918年注意到这些螺旋体菌株与其他已知螺旋体不同,并命名为钩端螺旋体,沿用至今。我国1934年在广州发现典型黄疸型病人3例,1例血液经豚鼠接种后发现钩体。1939年北京报告2例实验室工作人员在犬型钩体病流行中受染,表现为典型的脑膜炎经过。1952~1954年在浙江临海县已证实有钩体病流行。1954~1956年在广东不同地区、云南双江、福建晋江地区等处有钩体病流行。1957年在河南武陟县证实在黄河北岸有本病流行。1958年四川温江、浙江杭州、贵州贵定等地均报告在无黄疸型钩体病流行中,出现一批因大咯血、窒息而死亡的病例,成为我国钩体病流行各型中最严重的一个临床类型。1963年以后,主要在华北,有5次较大的无黄疸型的洪水型和雨水型的暴发流行。1970年后,我国进一步加强了各地对本病的广泛防治,使钩体病的流行逐年下降,多数地区基本上控制了暴发流行。但20世纪90年代以来,在黄河及长江流域一些省、区发生洪涝灾害中,仍出现钩体病流行,并出现肺出血、口鼻涌血死亡病例。

病因 症状 预防 治疗

钩体病的病原体为致病性钩体。钩体属中分为两个种,一为问号状钩体(L.interrogans),即寄生性(致病性)钩体;另一种是双曲钩体(L.biflexa),即腐生性(非致病性)钩体。问号状钩体能在人或动物体内寄生,并可引起人或动物患钩体病。双曲钩体多营自由生活,在自然界分布广泛,尤以水中为多,因此又称水生株或腐物寄生株。另一种钩体科中的细螺旋体属所包括的伊尼利螺旋体(Leptonemaillini)与短小螺旋体(Leptonemaparva),与钩体形态相似但不致病。
钩体在形态学上具有特殊的外形及特殊的结构。菌体非常纤细,螺旋盘绕细致,规则而紧密,一般长约6~10μm,有12~24个螺旋,直径0.1~0.2μm,在靠近菌体的一端或两端常弯曲成钩状,在暗视野显微镜下,钩体沿长轴作快速旋转运动,可通过0.1~0.45μm微孔。因钩体革兰染色阴性,不易被苯胺类染料着色,故常用镀银染色法来检查组织中存在的钩体。在电镜下观察,钩体的基本结构是由圆柱形菌体、细长轴丝和透明外膜所组成。圆柱形菌体为一外具细胞壁,内充满原生质的螺旋状结构。轴丝有2条,细而弯曲,直径20~34μm,与圆柱体互相缠绕,其末端嵌入圆柱形菌体末端,称终端结与插盘。轴丝是一种细菌鞭毛相似的运动器官,其冲动来自终端结与插盘。圆柱形菌体与轴丝的外面,包以一层薄而透明的外膜,外膜具有抗原活性,与相应抗体能产生凝集现象。外膜具有免疫原性,将外膜免疫动物,能抵抗强毒株的攻击而获得保护。
钩体在培养特性上为需氧菌,常用含兔血清的柯氏(Korthof)培养基,pH7.2左右,温度28~30℃进行培养。本菌生长繁殖缓慢,一般需1周左右。如采用动物接种,可明显提高分离钩体的阳性率。钩体对酸性及碱性环境都较敏感,在pH7.0~7.5之间最适宜生长。钩体对外界理化因素的抵抗力比细菌弱,在无杂菌污染的中性自来水中,可存活40天;在潮湿而酸碱度适宜的土壤中,则可生存达3个月。对常用的各种消毒剂均无抵抗力,极易被稀盐酸、甲酚皂溶液、苯酚、70%乙醇及肥皂所杀死,对干燥也很敏感。钩体的抗原结构较复杂,一般可通过血清学方法,将具有相关抗原结构的钩体划分为同一血清群(serogroup),而将抗原结构上一致的菌株称为同一血清型(serotype)。国际权威机构新近公布全世界已有23个血清群,223个血清型。新型仍在不断发现。
我国目前常见的钩体有1979年北京药品生物制品检定所对全国钩体菌株进行型别鉴定的参考标本株13个血清群,15个血清型,现已证实有18群70型。为世界上钩体群型存在最多的国家之一。问号状钩体抗原结构复杂,群型间交叉反应明显,传统的双向交叉吸收凝集反应存在许多技术困难和不足之处。新近的单克隆抗体技术与限制性核酸内切酶分析法对弄清问号状钩体分类学很有帮助。而近年应用分子生物学技术对钩体的DNA进行同源性测定分析,并将其分为17个基因种。不同血清型别钩体对人的致病性有所不同。很多实验材料说明,某些致病菌型在体内外,特别是在体内可产生钩体代谢产物如内毒素样物质、溶血素、细胞毒性因子或细胞致病作用物质等。

潜伏期2~28天,一般是10天左右。
1.早期即钩体血症期,一般是起病后3天内。有下列主要症状、体征。
(1)发热:多数患者起病急骤,伴畏寒及寒战,少数患者于发热前一两天可能有软弱、乏力。发热多为稽留型,部分患者为弛张热,体温39℃上下,热程7天左右,亦可达10天,脉搏常增速。
(2)头痛、身痛:头痛有时很突出,直至恢复期仍诉头昏、头痛。全身肌肉酸痛明显,有些患者颈部、膝、大腿,以至胸、腹、腰背肌都痛。
(3)全身乏力:特别是腿软明显,有时行动困难或不能站立和下床活动。
(4)眼结膜充血:在发病早期出现,以后迅速加重,重者全结膜除角膜周边外,均明显充血。整个结膜呈红色或粉红色,小血管交织成细网状,有时有结膜下出血;但无分泌物、疼痛或畏光感,充血在热退后仍持续存在。
(5)腓肠肌痛、压痛:在发病第1天即可出现,轻者仅感小腿胀,压之轻度痛。重者小腿痛剧烈,犹如刀割,不能走路,轻压即痛,甚至拒按。
(6)淋巴结肿大:一般自发病第2天即可出现,以腹股沟淋巴结多见,其次是腋窝淋巴群,一般为黄豆或蚕豆大,个别如鸽蛋大。表面多隆起,质软,有压痛,但无红肿,亦不化脓。
此外,本病早期还可能出现其他的症状和体征,如咽痛、咳嗽、咽部充血、扁桃体肿大、咽腭黏膜有小出血点,消化道出现恶心、呕吐、腹泻等症状。个别病人也可出现溶血性贫血、中毒性精神症状或中毒性心肌炎症状。以上所述早期钩体血症的症状和体征,是下述各主要临床类型所共有的早期表现。
2.中期症状明显,主要为各器官损伤的表现,一般是起病后3~10天。按常见临床类型分别叙述如下。
(1)钩体血症型:原称“感冒伤寒型”。本型的临床表现,是早期钩体血症的症状和体征的继续,并无明显器官损伤症状出现,为钩体病的轻型。自然过程一般是5~10天,平均约7天。钩体轻型病例体温常在38.5℃以下,体征亦不明显,基本上无出血倾向(个别可有鼻出血),如一般“感冒”的症状群。部分较重病人,有较明显出血倾向,可有皮肤瘀点、瘀斑,结膜出血,偶有腔道出血。亦有部分严重患者,原称胃肠休克型患者,有不同程度的胃肠道症状,如恶心、呕吐、腹泻、里急后重,腹泻每日一般10次以内,以稀便或水样便为主,少数黏液增多,但无脓血,不恶臭,量不多,少数解柏油样或黑便。此时可伴有低血压或严重休克表现,而钩体病的典型体征反而不甚明显。
(2)肺出血型:本型除初期的钩体血症症状群外,可出现多少不等的血痰或咯血。胸部X线片常显示不同程度、不同范围的出血点、小片或大片融合阴影。根据胸部X线片出血病变的深度和广度,特别是有无急性呼吸、循环功能紊乱的表现,临床上可分为肺普通出血型与肺弥漫性出血型。少数肺出血型有血痰、咯血与较明显肺部X线片出血病变,但无明显急性呼吸、循环功能紊乱者,实际上是一种中间过渡型,但临床上一般宜作为肺弥漫性出血型前期对待。
①普通肺出血型:临床表现与本病钩体血症型类似,仅伴有不同程度的血痰或咯血,胸部体征不显,胸部X线片仅有轻度(点状或纹影增加)病变,不再发展,但如治疗不当特别在发生雅-赫反应后,可迅速转变为肺弥漫性出血型。
②肺弥漫性出血型:原称“肺大出血型”。肺出血缺氧、窒息是本型的特点。病人因肺弥漫性出血而伴发进行性呼吸、心循环衰竭等缺氧、窒息的表现,虽咯血很少或不咯血,预后却十分严重。由于钩体病肺部损害可以是一种进行性、广泛的肺脏内部的溢血,不一定都表现为大量咯血,故“肺弥漫性出血型”的名称较“肺大出血型”应更为恰当。
肺弥漫性出血是近年无黄疸型钩体病引起死亡的常见原因。临床上来势猛,发展快,但仍是在渐进性变化的基础上突然恶化的。本型多出现在近年未注射过钩体菌苗的青少年、孕妇或其他易感人群,在病后2~5天,患者未很好休息或仍继续参加强体力劳动,就诊前未用过有效的抗菌药物,病后情绪过度紧张等。本型可分为三期:A.先兆期:病人面色苍白,个别可短期潮红,心慌、烦躁逐渐加重,呼吸、心率进行性增快,肺部逐渐出现呼吸音增粗,继以干
对钩体病各型均应特别强调“三早、一就地”,也就是早期发现、早期诊断、早期治疗、并不宜搬动患者而就地治疗。
1.一般治疗强调早期卧床休息,给予易消化饮食,保持体液与电解质的平衡,如体温过高,应反复进行物理降温至38℃左右,一般在诊断未明确前不宜采用退热药物。在患者家中、门诊或入院24h内特别在6~24h内密切观察病情,警惕青霉素治疗后的雅-赫反应与肺弥漫性出血的出现。患者尿应采用石灰、含氯石灰等消毒处理。
2.早期及钩体血症型的治疗
(1)镇静药物:对一般钩体患者,均宜首先肌内注射苯巴比妥钠0.1~0.2g或异丙嗪、氯丙嗪25~50mg或口服地西泮5mg以控制躁动,有助于防止肺弥漫性出血等重症的发生。
(2)抗菌药物:青霉素国外常用大剂量,国内多用首次肌内注射40万U,以后每6~8h再用同等剂量重复,直到体温下降2天后,或治疗共7天,儿童量酌减[5万U/(kg?d)]。发病急骤、中毒症状特重者,可给160万~240万U/d,分4~6次肌内注射。为了预防发生雅-赫反应,可在应用首剂青霉素肌内注射的同时或稍前用氢化可的松200~500mg,用5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注或以不稀释液缓慢静脉注射。青霉素过敏者,可改用庆大霉素,16万~24万U/d,肌内注射。也可采用四环素0.5g/次,4次/d,口服,7天,或多西环素0.1g/次,2次/d,口服,7天。
青霉素治疗后的雅-赫反应,一般是在注射首剂青霉素0.5~4h,多数在2h内突然出现寒战、高热、头痛、身痛、脉速、呼吸快等,比原有症状更重,或体温骤降,出现低血压、休克、冷厥等。反应一般在30min至1h即消失。少数患者可诱发肺弥漫性出血,应立即加强镇静剂如哌替啶或氯丙嗪、异丙嗪合剂,氢化可的松200~300mg缓慢静脉注射或静脉滴注,必要时还可采用物理降温,严格控制输液速度,纠正酸中毒,必要时可辅以强心。
(3)肾上腺皮质激素:如发病特急,体温超过40℃,或有其他严重感染中毒性表现如烦躁不安、神志淡漠、呼吸脉搏偏快、血压偏低等则可能是肺弥漫性出血的前兆。可酌情用氢化可的松200~500mg加入5%葡萄糖注射液100~200ml静脉滴注,20~30滴/min。病情紧急时可静脉缓慢直接推注,并视病情变化重复使用。
3.肺弥漫性出血型的治疗
(1)镇静药物:应保持患者完全安静,避免一切不必要的检查和搬动。镇静剂的选择、剂量、用法,应根据病情决定。对先兆期患者采用异丙嗪、氯丙嗪各25~50mg,肌内注射,0.5~1h仍不能达到有效镇静者,可再用1次,如仍无效,可用10%水合氯醛20~30ml灌肠,直至较好的镇静。如效果仍不满意,可在纠正缺氧及水盐代谢紊乱的同时,用哌替啶50~100mg肌内注射。病情稳定24h后可停止应用。对垂危期患者,因多有不同程度的呼吸衰竭,使用大剂量哌替啶和氯丙嗪应特别谨慎,此时极度烦躁者可选用异丙嗪50mg肌内注射或10%水合氯醛30ml灌肠。
(2)抗菌药物:首选青霉素,首剂40万U肌内注射,以后根据病情给药。先兆期患者,40万U/8h,肌内注射;极期(出血期)或垂危期患者首剂后40万U/4h,肌内注射,连续3次,以后每6~8小时40万U,肌内注射。体温正常、病情稳定后酌情减量,直到血痰、
预后:钩体病的预后与治疗的早晚极有关系。起病48h内接受抗生素与相应对症治疗者,恢复快,很少死亡。但如迁延至中、晚期,则病死率增高。肺弥漫性出血型垂危期、黄疸出血型出现广泛出血或肝、肾衰竭与脑膜脑炎型有深昏迷、抽搐者,则预后不良。葡萄膜炎与脑内动脉栓塞者,可遗留长期眼部与神经系统后遗症。
预防:因时因地制宜开展群众性综合性预防措施,以环境改善与预防注射为主,是控制钩体病暴发流行、减少发病的关键。
1.消灭和管理传染源①消灭传染源:大搞灭鼠防病、灭鼠保粮群众运动。鼠类是钩体病的主要贮存宿主。有的地区鼠的带菌率高达48.7%,因此必须因地制宜,采取药物、器械、生态(挖洞、灌洞、填洞)等防鼠措施以控制鼠类数量及密度;②管理传染源:结合“两管"(管水、管粪)、“五改”(改良水井、厕所、畜圈、炉灶、环境),开展圈猪积肥,不让畜尿粪直接流入附近的阴沟、池塘、河流、稻田,防止雨水冲刷。不用新鲜猪厩肥,在堆肥发酵后使用。加强猪钩体病的预防治疗和外来猪的检疫工作,有条件地区可用兽用钩体菌苗,于每年4~5月时给猪特别是幼畜作预防注射。
2.切断传播途径,消除传染因素荒塘、水洼、山区的烂泥田、冷水田是鼠类经常活动场所,也常是钩体病的主要疫源地,应结合农田水利建设,改造上述自然疫源地。
关于疫水处理问题,有条件的地区,在不影响农业生产的前提下,在收割稻田前1周将田水放干,再开镰收割。结合农时和水质的具体情况,有计划、有目的地施放各种化肥、农药。有的地区每季每亩施放石灰氮15kg,施放时间是在每年插秧前7~10天效果较好。近年钩体病流行情况有明显减少趋势,与广泛使用化肥,改变了钩体体外生存的环境条件,可能有一定关系。儿童在本病流行地区、流行季节,不要在池沼、水沟中捕鱼、游泳、嬉戏。在本病流行的矿坑、下水道劳动的工人与养猪场、屠宰场工人,宜穿橡皮靴、戴橡皮手套,以保护皮肤不受钩体侵袭。
3.药物预防国内外初步经验,在钩体病流行地区、流行季节,对易感人群口服多西环素0.2g/周,效果较好,且简便易行。特别在未接种菌苗地预防区作为暴发流行时的应急预防措施。
4.增强人体抵抗力,保护易感人群根据地区主要流行菌型制备苯酚灭活的钩体菌苗。目前国内多采用不含血清或其他蛋白质的化学全综合培养基或不加兔血清而代之以少量清蛋白、乳酪或人胎盘组织液的半综合培养基。菌苗有3价(例如黄疸出血型、秋季型、其他地方株型)、5价(黄疸出血型、犬型、感冒伤寒型、波摩那型、秋季型或澳洲型)两大类。3价菌苗多为普通菌苗(约含菌2亿/ml),亦可制成浓缩菌苗(约含菌6亿/ml),5价菌苗亦可制成普通与浓缩两种。人体可产生对同型钩体的免疫力,维持约1年。
(1)接种对象:在重点流行区,除有禁忌证者外,都应进行注射。在一般流行区,主要是下水田或潮湿地区的工作人员,特别是参加收割、插秧、防洪排涝、开垦荒地的人员,农忙时参加支农的干部和职工。常年接触家畜的饲养员,屠宰人员,下水道及矿井工人等,以及农村儿童应予接种。
(2)接种时间:钩体病流行季节前1个月完成,一般是4月底或5月初。
(3)接种剂量:第1次皮下注射1ml,第2次,间隔7~10天皮下注射2ml。儿童按成人量减半,但必须注射2次。以后仍每年注射2次,剂量同上。
(4)接种反应:普通菌苗局部及全身反应均较轻。浓缩菌苗全身反应亦较轻(2.7%),局部反应仅为13.7%,48~72h内消退。浓缩菌苗接种后的血清抗体阳转率较普通菌苗高。但根据目前材料,两者的发病率在统计学上无明显差异,尚须作进一步对比研究。
1972年以来,国外开展的钩体外膜菌苗,是菌体结构中的一种提纯制品。目前国内尚处于试用阶段,效果尚未完全肯定。它对仓鼠、豚鼠的预防效果良好,既安全,也无毒性反应,一次足够剂量的免疫接种不仅可以控制动物发病,预防感染,还能避免肾脏带菌排菌。说明钩体外膜菌苗是一种有效免疫制剂,对人类应用值得进一步探讨。
钩体减毒活菌苗,我国已分离出无毒波摩那钩体N株及L18株。证实此类无毒株,兽用已十分有效,不仅可以控制出现症状,而且可以阻止肾脏感染的发生,从而消灭传染源,免除畜牧业经济损失,也减少人类钩体病的发生,值得重视。近年对钩体分子生物学特性的进一步研究,推动了钩体核酸疫苗的研制,并已获得了初步的阶段性结果。