1.链球菌感染和免疫反应学说风湿热的病因和发病机制迄今尚未完全阐明,但目前公认风湿热是由于甲族乙型链球菌咽部感染后,产生自身免疫性疾病。
2.病毒感染学说近年来有关学者对病毒感染学说较为关注,认为风湿热可能与柯萨奇B3、B4病毒感染有关。
3.遗传因素最近发现风湿热患者中有遗传标记存在,应用一种含有称为883+B细胞同种抗原(allogeneicantigen)的血清,大约72%风湿热患者呈阳性反应。
4.免疫功能免疫功能状态的变化也可能参与风湿热的发生。
风湿热初次发病常见于5~15岁学龄儿童,多发于气候多变和寒冷季节,住宿条件差、阴暗潮湿环境和营养不良的人群中发病率较高。发病前1~3周,约半数病人先有咽峡炎或扁桃体炎等上呼吸道链球菌感染史。经1~3周临床无症状期后,可出现风湿热症状,起病多急骤,约50%患者有发热,热型多不规则,高热仅见于儿童,多数为低至中度发热,此外除有多汗、周身乏力、鼻出血、轻度贫血等非特异性症状外,典型风湿热常有如下表现:
1.心脏炎为临床上最重要的表现,风湿热病例中约60%~80%有心脏炎的征象,其临床表现轻重不一,从亚临床型、无症状或只有轻微心前区不适、心悸直至严重心力衰竭不等。若同时累及心内膜、心肌和心包则称为风湿性全心炎。
(1)心肌炎和心内膜炎:
①症状:轻者可无症状,多数患者可诉心前区不适、隐痛和心悸,少数重症者可出现心力衰竭的症状,如面色苍白、呼吸困难、端坐呼吸、咳粉红色泡沫样痰、肝大、颈静脉怒张、下肢水肿等。
②体征:
A.心动过速:与体温不相称的心动过速是心肌炎重要征象之一,心率常在100~140次/min,即使体温正常,但心率仍较快。少数病例可表现为心动过缓,多系风湿侵犯传导系统引起房室传导阻滞的结果。
B.心脏增大:心脏浊音界扩大多属轻至中度,若合并心包积液可明显扩大,心尖搏动减弱、弥散。
C.心音改变:第一心音低钝,可呈胎心音或钟摆音,可出现病理性第三心音和第三心音奔马律,后者常是心功能不全的征象,偶尔第三、第四心音并存,形成四音心律。
D.杂音:心尖区第一心音减弱常伴有2/6级左右全收缩期吹风样杂音,可向左腋下及左肩胛下传导,杂音的产生可能和心肌炎引起二尖瓣环扩张,导致相对性二尖瓣关闭不全有关。此外,发热、贫血也是因素之一。若杂音响亮度在2/6级以上,呈高调或海鸥鸣样、粗糙,常提示心肌水肿和急性心内膜炎引起器质性二尖瓣关闭不全。约20%有舒张中期出现低调吹风样(也可隆隆样)递减型杂音,至舒张末期消失,即所谓CareyCoombs杂音,其产生机制是由于风湿性心肌炎使左室扩大,二尖瓣环扩张,心室收缩时二尖瓣有反流,使左房血容量增加,当快速充盈期,加速的血流通过二尖瓣口引起相对性狭窄。此外,心内膜炎致二尖瓣瓣叶和腱索急性期发生水肿、粘连,左室扩张形成二尖瓣口相对狭窄也可能是产生杂音的原因。当风湿热控制后,该杂音往往随之消失。它与器质性二尖瓣狭窄杂音的主要区别在于前者常伴有舒张早期奔马律(第三心音奔马律),通常在第一心音前结束,第一心音不亢进,多为减弱,无二尖瓣开放拍击音,随风湿控制而消失;后者多于舒张中晚期出现,多为隆隆样,杂音之前常有二尖瓣开瓣音,窦性心律时常伴收缩期前增强,多有第一心音亢进呈拍击样,即使风湿活动控制,该杂音继续存在。少数病例在主动脉瓣区有舒张早期轻微的高调、递减型叹气样杂音,提示风湿累及主动脉瓣,常与二尖瓣杂音并存。
(2)心包炎:常与心肌炎并存,约5%~10%风湿热发生心包炎,可诉心前区隐痛或不适。最重要体征是心包摩擦音,可存在几小时至数天,当发展为渗出性心包炎时摩擦音可消失,积液量一般不多,对心功能影响不大,叩诊心浊音界视积液量多少可有不同程度扩大,且随体位改变,心尖搏动在心浊音界内侧。必须指出,风湿性心包炎即使反复发作,罕有发展为缩窄性心包炎为其特点。心电图可有急性心包炎之改变,表现为胸前各导联ST段抬高,弓背向下。目前检测心包有无积液以超声心动图较为敏感,应作首选,它能发现50ml以上心包积液,在心外膜与心包壁层之间(即心包腔)有无反射区(液性暗区),可确诊为心包积液,而常规X线检查心包须积液250ml以上才能发现。近年来风湿性心脏炎的病情较以往减轻,风湿热所致心包炎、心力衰竭已大大减少,值得注意的是,亚临床型病例仍未见明显减少,据统计至少有1/3~1/2慢性风心病患者既往无明确的风湿性心脏炎病史,呈隐匿性风湿性心脏炎过程,这在成人中更为常见,应引起临床重视。
2.多发性关节炎典型者常表现为以膝、踝、肘、腕、肩等大关节对称性、游走性关节炎,可伴局部红肿热痛,急性炎症消退后关节功能恢复正常,不遗留关节强直和畸形。目前典型病例明显减少,不典型者增多,常表现为游走性关节酸痛,与天气改变密切相关,以湿冷天气较易发生,局部无明显红肿热痛现象,如细心触诊,仍能发现关节有不同程度的压痛,除上述关节外,亦可侵犯髋、指、下颌、胸锁关节及胸骨与肋软骨间的关节痛或关节炎。近年报告约57%风湿热患者有关节炎表现,而70%表现为轻型,以关节痛为主。临床上关节炎严重程度与心脏炎与心瓣膜病变程度无关。
3.皮肤损害
(1)渗出型的边缘红斑:多见于四肢内侧和躯干,为淡红色环状红晕,几个红斑可相互融合成较大边缘不规则的圆圈,压之退色,多无痛痒感,可历时数月之久。
(2)增殖型的皮下结节:常位于肘、膝、枕部、前额、棘突等骨质隆起或肌腱附着处,数目不等,约绿豆至黄豆大小,较硬,压之不痛,与皮肤无粘连。近年来风湿性皮肤损害明显减少,尤其是皮下结节更为少见,根据中山医科大学附属第一医院统计1950~1979年30年风湿性心脏病内儿科住院病例中,在1876例中仅发现2例有皮下结节。
4.舞蹈症以女童多见,好发于5~15岁学龄儿童,常呈亚急性起病,早期常有感情冲动、注意力涣散、学业退步、步态不稳,继之出现舞蹈样动作,为一种极快、不规则、不自主无意识动作,常起于一侧肢体,可向四肢扩散,当面部受累时常有挤眉弄眼、努嘴、伸舌等装鬼脸动作,不少家长误认为孩子淘气。此外,四肢腱反射降低、吞咽困难、肌力和肌张力减退、共济失调等症状。一般经2周至半年可自行恢复,部分患者可复发。舞蹈症可单独存在而不伴关节、心脏损害。
5.其他约1%~5%风湿热可发生风湿性肺炎、胸膜炎、脉管炎、风湿性脑病和风湿性肾炎等。
(1)风湿性肺炎:有风湿热的临床表现,患者出现咳嗽、咳痰(包括血丝痰)、胸痛、气促等肺部症状,胸部X线表现往往呈双侧性、局限性和游走性炎性阴影,且可反复出现,有时可类似急性肺水肿样改变,但不能用肺充血或肺梗死来解释,需排除其他原因所致肺部病变,抗风湿治疗有效。
(2)风湿性胸膜炎:多与风湿性肺炎并存,多数病例为双侧性,多数仅表现为胸膜摩擦音或少量胸腔积液征,其特点是病程短、吸收快,不遗留胸膜粘连,抗风湿有效。
(3)风湿性脉管炎:其临床表现取决于受累部位,腹腔动脉受累时,可出现剧烈腹痛,甚至误诊为胃肠穿孔或急性阑尾炎,且常伴风湿性腹膜炎;风湿性脑脉管炎多见于青少年,病变动脉多较弥散,除头痛外,可出现失语、单瘫、偏瘫、癫痫样发作和精神症状,有反复发作倾向,抗风湿及血管扩张药治疗常能迅速奏效。
(4)风湿性脑病:是指风湿热累及中枢神经系统,除舞蹈症外,尚可表现为脑膜炎型、精神病型和癫痫型,可产生相应症状。
(5)风湿性肾炎:是指风湿性肾脏损害,可出现血尿、蛋白尿和管型尿,少数病例可有轻度水肿和(或)高血压表现,多伴风湿热其他临床表现。风湿热绝大多数病程持续6周至3个月,极少数病程可持续半年以上。目前以急骤起病、高热伴毒血症、大汗及全心炎,常并发心衰和风湿性肺炎的急性暴发型风湿热已属罕见。
1.一般治疗急性期应卧床休息,有心脏炎者在风湿活动控制后继续休息1个月,然后逐渐增加活动量,注意保暖、防寒和防湿,适当增加营养和补充维生素B族和维生素C。
2.清除链球菌感染首选青霉素,每天肌内注射80万~120万U,疗程至少2周,甚至连续1~2个月,随后每周注射苄星青霉素(长效青霉素)120万U,用2个月后逐渐改为每2周1次,连续2~4个月,以后每月肌内注射120万U,至少应预防注射5~10年,若能坚持用到25岁,则可大大减少风湿性心脏病的发生率。对已有风心病患者,预防时间应更长一些,甚至终生。青霉素过敏者可改用红霉素0.25~0.5g,4次/d;或林可霉素(洁霉素,lincomycin)600mg,肌内注射2次/d,或0.25~0.5g,口服3~4次/d,疗程2周。同时应清除咽部及口腔内的慢性病灶,对于扁桃体是否应予摘除,应视具体情况而定,若有反复化脓性扁桃体炎发作者应予手术摘除,手术前后各应用青霉素1周。
3.抗风湿药物治疗抗风湿活动的药物近30年来无明显进展,无明显心脏炎者可首选水杨酸盐,其中最常用药物是阿司匹林,其次是水杨酸钠,前者一般剂量为成人3~6g/d,儿童0.1g/(kg?d),后者成人6~8g/d,儿童0.1~0.15g/(kg?d),均分3~4次饭后口服。水杨酸盐抗风湿的机制未明,此外,本药还有稳定溶酶体作用,使溶酶体内酸性水解酶不能释放出来,从而阻止致炎介质的形成。但目前尚无足够证据证实水杨酸制剂和皮质激素能防止心脏瓣膜病变的形成和减轻心脏的损害。服用水杨酸制剂后若有胃部刺激症状,如恶心、呕吐、食欲减退等,可加用氢氧化铝或三硅酸镁1g,3~4次/d,或改用阿司匹林肠溶片。一般不宜加用碳酸氢钠,因它能降低水杨酸制剂的吸收并增加肾脏的排泄。用药至症状消失、血沉正常后减半量,直至风湿活动停止后2周,一般疗程为6~12周。对水杨酸制剂不能耐受,或无明显心脏炎症状,以关节炎为主要表现的风湿热患者,也可酌情选用其他抗风湿制剂,常用的有:布洛芬(异丁苯丙酸,ibuprofen)0.2~0.4g、酮洛芬(酮基布洛芬)50~100mg、氯芬那酸(氯灭酸)0.2~0.4g、甲氯芬那酸(甲氯灭酸)0.25g、氟芬那酸(氟灭酸)0.2g、吲哚美辛(消炎痛,indometacin)25~50rag,均3次/d,疗程同上。吡罗昔康(炎痛喜康,piroxicam)20mg,1~2次/d,对风湿性关节炎有较好的疗效,疗程3~6周。其他药物如萘普生(naproxen)250mg、贝诺酯(苯乐来,扑炎痛,benoral)0.5~1.5g、双氯芬酸(双氯灭痛,diclofenac)50mg、托美丁(痛灭定,tolmetin)400mg,均3~4次/d,待病情改善后剂量酌减。临床上确诊为风湿性心脏炎者,或用其他抗风湿药物治疗效果欠佳时,可应用肾上腺皮质激素(简称激素),有溃疡病、糖尿病、高血压者则应慎用,用药过程中应适当限钠和补充钾盐,并应严密观察有无副反应。常用制剂有泼尼松(强的松)10~15mg、地塞米松1.5~3mg、泼尼松龙(氢化泼尼松,强的松龙)10~15mg、甲泼尼龙(甲基强的松龙)8~12mg,β-米松(betamethasone)1.2~1.8mg,均3次/d,也有人主张1次顿服。用药2~4周,待症状基本消失后,逐渐减为维持量,疗程一般为6~8周,严重病例需8~12周甚至更长。严重心脏炎者(有明显心脏扩大、严重心脏传导阻滞、心力衰竭)可每天静脉滴注氢化可的松200~400mg,或地塞米松10~30mg/d,分2~3次静脉注射,待症状控制后改用口服。为减轻激素的副反应及防止减量或停药后反跳现象,即风湿活动重现或加重,激素亦可与上述抗风湿药物联用,剂量约各单独用量的1/3~1/2,或当激素开始减量时即加用水杨酸制剂,停用激素后继续使用抗风湿药4~8周。
4.对症和并发症的治疗严重风湿性心肌炎可并发心衰,若不及时而有效地治疗,常为本病主要的死亡原因。其处理的基本原则同一般心衰处理(参见心力衰竭),但洋地黄量应酌减,宜选用快作用制剂如毛花苷C(毛花苷丙,西地兰)、地高辛或毒毛花苷K(毒毛旋花子苷K),并同时使用肾上腺皮质激素、利尿药,对于顽固性心衰者宜加用血管扩张药和非洋地黄类正性肌力药物,如多巴酚丁胺、多培沙明(dopexamine)、氨力农(氨吡酮)或米力农(米利酮)等。对于严重风湿性心瓣膜病并风湿活动时,一般宜内科治疗,若经积极抗风湿治疗无效或瓣膜病损使心功能急剧恶化者,目前有人主张在抗风湿治疗同时,可考虑手术治疗,包括二尖瓣球囊扩张术、分离术,甚至瓣膜修补或换置术,有可能挽救或延长病人生命,这种情况尤其需要内外科的严密配合。
5.临床可能遇到的特殊情况的处理在一个人身上同时并存几个病,这在临床上经常会遇到,有时在治疗上确会互相影响,甚至产生治疗矛盾,以致在处理上有无所适从之感。笔者认为,应先解决主要疾病,同时顾及相对次要的疾病,在药物选择、用药方式、方法和剂量等方面作必要调整。如风湿热或风心病风湿活动,同时又有消化性溃疡病活动,此时首先要考虑风湿活动的处理,因为风湿活动累及心脏(心脏炎),不仅可进一步加重瓣膜病变,甚至可诱发心衰危及生命,而溃疡活动只要无大出血、穿孔,一般情况下并不致命,鉴于水杨酸盐和激素均可加剧溃疡作用,在用药方式上可作调整,如尽量避免口服以减轻对胃肠道的直接刺激,可采用地塞米松或氢化可的松静脉滴注,阿司匹林可用水杨酸钠灌肠代替或采用肠溶片剂,与此同时,积极辅以抗溃疡药物治疗,如给予西咪替丁200mg,3次/d,晚上临睡前再顿服400mg,或雷尼替丁150mg,2次/d,以及应用氢氧化铝凝胶等,并密切观察病情变化。只要处理得当,多数病人均达到控制风湿,而不加重溃疡之目的。同理,若病人同时并存高血压、糖尿病者,宜选用阿司匹林抗风湿,若确实无效必须应用激素时,可加强降压和降血糖措施,同样可以取得满意的效果。
预后:急性风湿热的预后好坏取决于风湿热的表现类型,复发次数多少,病程演变快慢及长短,与脏器受累多少有关。一般说来,复发次数越多,预后越差;发生高热,并发肺炎、胸膜炎、肾炎或中枢神经系统损害者,预后不良。急性风湿热的初发中有50%~75%(平均65%)心脏受累,年龄越小心脏受累的机会越多,越易发生复发;心脏受累者预后比心脏未受累者明显较差;全心炎比心脏炎预后差,尤其发生心力衰竭或肺水肿者预后更差。在初次急性风湿热中有35%左右未明显累及心脏,但以后的20年中仍有44%左右发生二尖瓣狭窄,形成风湿性心脏病。首次急性风湿热经过治疗后15年内未有风湿复发者,以后的发生率甚低,预后较好。但遗留风湿性心脏瓣膜病者机体处在致敏状态,风湿活动比较容易,尤其年龄越小的患者越容易风湿复发,复发的次数越多,病情发展越快。急性风湿热的整个过程中有75%~80%并发风湿性心脏瓣膜病。年龄越小(尤其25岁以下)越易风湿活动。风湿活动多为亚临床型,常无明显风湿热特征表现,可能惟一的临床表现为心脏进行性扩大及反复心力衰竭。风湿活动机会多少和是否反复上呼吸道感染(咽炎)、体力过度、营养不良、未及时用药防治有关。风湿性心脏病患者,在40岁以后风湿活动机会逐渐减少,因此病情多较稳定。
预防:预防初发和复发性急性风湿热,取决于控制上呼吸道甲型溶血性链球菌感染。首次发作的预防(一级预防)在于对上呼吸道链球菌感染恰当的诊断和彻底的治疗。已经患过风湿热的患者则需要持续的抗生素治疗来预防复发(二级预防)。
1.一级预防
(1)上呼吸道链球菌感染的诊断:链球菌性咽炎或扁桃体炎最常见的症状包括咽痛、头痛、发热,儿童尚可出现腹痛、恶心和呕吐。体征包括内颈淋巴结肿大压痛、咽充血、咽扁桃体有渗出物。但是这些症状和体征是非特异性的,咽拭子培养和甲型溶血性链球菌抗原快速检测试验有助于诊断。
(2)治疗方案:上呼吸道甲型溶血性链球菌感染一旦确诊,应立即开始抗生素治疗(表2)。
除了青霉素过敏者,对所有病人青霉素应为首选药物,理由是:
①所有甲型溶血性链球菌菌株对青霉素同样敏感;
②在应用40多年后,青霉素对这种细菌的平均抑菌和杀菌浓度没有发生变化,仍在0.005μg/ml左右;
③没有出现对青霉素抵抗的征象;
④至今没有别的抗生素抗链球菌感染的活性和临床效果超过青霉素G;
⑤青霉素相对价廉,抗菌谱较窄,因此不会抑制正常菌群,可避免二重感染,并较其他有效的抗生素副作用少。苄星青霉素适用于不能完成10天口服青霉素疗程者;有RF个人史或家族史者;或地理、社会经济环境属RF高发区的患者。单用苄星青霉素肌注较痛,用苄星青霉素加普鲁卡因青霉素混合的针剂注射时不痛。混合针剂所含苄星青霉素剂量应为:<27kg的患者为60万U,>27kg的患者为120万U。对于多数小患者,用苄星青霉素90万U和普鲁卡因青霉素30万U的混合剂,可取得良好的效果。但这种制剂不适于青春期或成人患者。对RF低发地区,可予青霉素V口服治疗。青霉素V具有酸稳定性,吸收较好,产生的青霉素血药浓度较高。对儿童和成人,剂量均为250mg,3次/d,共10天。必须强调应连续服药10天的重要性,即使服药几天后症状消失,也应服满10天。少于10天效果明显减低,但多于10天亦不能增加疗效。其治疗链球菌咽炎的疗效与口服青霉素相同或几乎相同,对成人,每天2次给药疗效不可靠,以每天3~4次为好。但最大剂量不超过1g/d。其次选用先锋霉素Ⅳ、Ⅵ0.25g,4次/d,共10天,但对青霉素过敏休克病人不能用。四环素国内已不生产,磺胺嘧啶不能清除链球菌,因此不能用于治疗链球菌性咽峡炎。但持续应用磺胺嘧啶对预防RF复发是有效的。
2.二级预防(风湿热复发的预防)对有明确风湿热病史的病人(包括以Sydenham’s舞蹈病为单一表现的病人)和明确诊断为RHD的病人都需要连续的抗生素治疗,预防RF复发。
(1)预防期限:取决于复发危险性大小,一般来说,经常发生上呼吸道感染者,居住拥挤、医疗条件差者以及多次发作史者,复发的危险性高,预防用药时间宜长,反之,可适当缩短。已经有过风湿性心脏炎的病人心脏炎复发的危险性相对较高,应接受长期抗生素预防直至成年或终身预防。相反,没有患过风湿性心脏炎的病人复发时心脏受累的危险性低,抗生素预防几年后便可停止。一般情况下,预防应持续至病人到二十几岁或末次风湿热后至少5年。
(2)预防方案:
①肌注苄星青霉素G:常用方案是长效青霉素制剂苄星青霉素G120万U、肌内注射,每4周1次。在急性RF高发国家和地区,以及高危病人,最好每3周肌注1次。
②口服抗生素:RF复发危险性较低的患者,例如已到青春期末或青年期或至少5年没有风湿热复发者,可改为口服抗生素预防,按下面推荐的剂量服药:
A.磺胺嘧啶:体重>27kg者,剂量1.0g,1次/d。体重≤27kg者,每天0.5g。副作用轻而少见,偶可致白细胞减少,宜每2周查1次血细胞计数。妊娠晚期患者禁用,因为磺胺嘧啶可透过胎盘屏障,与胎儿体内的胆红素竞争白蛋白结合位点。
B.青霉素V:剂量为250mg,2次/d。过敏反应与肌注青霉素相同,用前宜作青霉素皮肤试验。
C.红霉素:250mg,2次/d,适用于青霉素和磺胺药均有过敏者。
D.中药如金银花、黄连、黄芩、黄柏、蒲公英、板蓝根、穿心莲;中成药如银黄片、银翘片、抗炎灵片、银黄针等对溶血性链球菌感染均有良效,可选择应用。根据WHO最近报告,1986~1990年对16个国家33651例RF或RHD患者注册进行二级预防治疗。但只有大约63.2%的病人完成了二级预防。其中95.7%的病人用长效青霉素每月肌注1次,2.1%口服青霉素、0.1%用磺胺嘧啶,2.1%用红霉素。0.3%病人对青霉素有不良反应,有53例RF复发,占0.4%。如果不进行预防,风湿热的复发率为每年60%的病人。
③慢性扁桃体炎:对每年有2次或2次以上急性发作的慢性扁桃体炎患者,应用风湿活动停止后2~4个月作扁桃体摘除术,术前7天至术后3天注射青霉素预防感染,能减少术后风湿活动发作。