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放射性肠炎

在1895 年Wilhelm Conrad Roentgen 发现电离辐射后2 年,Walsh 就描述了一受放射线损伤而发生痉挛性腹痛和腹泻的病例。随着放射治疗病例的不断增加,人们愈来愈多地认识到它的不良反应的严重性。1917 年,Franz 首先报道1 例因恶性肿瘤行放疗而引起的严重肠道损伤。1930 年Buie 报道一组盆腔放疗后引起的所谓人为直肠炎(factitial proctitis)。1942 年Warren 和Malligen相继描述了急性和慢性放射线反应的病理变化。近代,人们把放射线引起的肠道病变统称为放射性肠炎(radiation enteritis) 或放射性肠病(radiationenteropathy)。
放射线的能量效应是使细胞内水产生氧自由基,通过氧自由基破坏脱氧核糖核酸(DNA)的螺旋结构,切断DNA 的转录和复制过程,并在随后发生的有丝分裂中造成细胞死亡。细胞在有丝分裂期对电离辐射性损伤最为敏感,从G1 开始对放射损伤的抵抗性逐渐增加,至S 期达顶点,到有丝分裂前的G2 期迅速降低。研究表明,分次照射之后,肠黏膜靠干细胞完成再生和修复,并证明照射之间的休息期很重要,它可以容许干细胞再产生正常的上皮细胞。哺乳动物有能力修复射线的亚致死性损伤,一旦修复完成,细胞对下一次放射线的反应和以前没有接受过放射线照射的细胞具有同样的耐受性。
另外,还有一些因素可以明显影响细胞对放射线损伤的敏感性,其中包括组织的氧合程度、使用药物的作用和内源性放射线保护物等。例如,分子氧可以加重电离辐射对细胞的损伤作用,这可能与氧自由基的产生增加有关。乏氧组织遭受电离辐射的损伤作用没有含氧的组织敏感。各种化疗药物,如阿霉素、5-氟尿嘧啶、放线菌素D 和博来霉素(争光霉素)等对肠黏膜可以引起直接损伤,并可增加其细胞对放射损伤的敏感性,还可妨碍很重要的细胞修复过程。细胞内有些化学物质,如巯基化合物(sulfhydryl agents)对于保护细胞免受电离辐射的影响有帮助,它们可以为自由基氧化提供一种底物。

病因 症状 预防 治疗

过去使用的千伏X 线外照射常损伤皮肤,而近代使用的高能射线虽损伤皮肤较轻,但是损伤肠道的危险性有所增加。随着经验的积累,人们认识到,放射性肠道损伤,尤其是结肠和直肠损伤,是严重的并发症。
影响放射损伤的因素有:
1.照射剂量与治疗间隔时间 虽然放射线总剂量与急性放射损伤发生率之间有直接关系,但更重要的是同一部位每次接受的剂量以及每次放疗之间的间隔时间。每次剂量越大,间隔越短,健康细胞遭受的损伤就越重,在新的损伤产生之前修复已形成的损伤的可能性也就越小。
2.照射范围 另外,放射线引起的肠壁损伤还与被照射肠管的范围有关,在同等剂量下,范围愈小,发生放射性肠炎的可能性愈少。
3.照射机会与效应的增加 在临床上,有些因素可以增加放射线损伤的危险性。这些因素或者通过增加正常组织的受照射机会,或者通过增加放射线的效应,使产生放射性损伤的可能性增加。例如,瘦弱的老年妇女,保护自身免受放射损伤的软组织较少,因而照射部位正常组织受照射的剂量相应增加,发生放射线损伤的可能性也增大。在既往有过腹部或盆腔手术史的病人,由于肠管与盆腔的黏着,使被黏着肠管相对固定,不能够随体位的变化而变化,在进行盆腔放疗时难以避开照射野,接受射线的量增大,发生放射性肠炎的可能性也就明显较无腹部手术史的病人要多。另外,可以加重放射线损伤的因素还包括心血管疾病和化疗药物等。患有血管闭塞性疾病的病人在接受放射治疗后,肠壁血管可以进一步发生闭塞,加重缺血,使发生肠壁损伤的机会明显增加。行放疗时伴有高血压、糖尿病和心血管病的患者后 来发生放射性肠炎的机会也明显增多。虽然在放疗的同时应用化疗药物可以提高治疗效果,但也同时可以增加化疗和放疗对组织的损伤机会。

放射性结肠炎可以发生在放疗的早期,也可以发生在放疗完成之后,甚至可以发生在放疗完成后数月乃至数年。
1.早期症状 急性放射性结肠炎的临床症状最早可在放疗开始后数小时或几天内出现,但大多数病人要等到照射30~40Gy 时才会出现症状。早期症状主要由于放射线对小肠或结直肠损伤诱发的胃肠道反应引起,常见的症状有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。在接受盆腔放射治疗的病人中50%~75%伴有黏液血便或直肠出血。全身营养状况较差,出血时间较长的病人常合并贫血,部分病人还可伴有低热。放射性直肠炎的病人常伴有里急后重和直肠部位疼痛。在内脏放射性损伤中,有25%~33%累及小肠。回肠黏膜受损时,由于胆酸重吸收减少,也可引起腹泻。若绒毛吸收细胞成熟发生障碍,刷状缘的酶活力可下降,乳糖、木糖、维生素B12 的吸收均可发生障碍。通常急性期症状在放疗完成之后很快消退,早期伴有慢性的临床症状常提示发生晚期后遗症的危险性增加。
2.后期症状 在发生慢性放射性结直肠炎的病人中,约85%发生于放疗完成后6~24 个月,其余15%的病人在数年,甚至数十年之后才出现症状。单独发生结直肠放射性肠炎的可能性比较小,大部分病人同时伴有小肠的炎症。常见的临床表现有慢性腹痛、大便次数增多、黏液便、血便、直肠部疼痛和里急后重等。晚期小肠放射性损伤常伴有小肠吸收不良和肠蠕动紊乱、小肠部分性梗阻引起的腹部绞痛,也可有恶心、呕吐和不同程度的吸收不良。肠狭窄和数段肠管的肠蠕动障碍均可引起肠梗阻,并可由部分性发展至完全性肠梗阻。腹部检查有时可摸到肠管和肠系膜炎症引起的包块。肠管与腹部其他器官(包括盆腔器官)之间可形成瘘管。阴道流出粪液样物、小便时出现气尿、或在腹泻液中排出未消化的食物,都提示有内瘘形成的可能。放射线损伤的回肠和结肠也可由于发生穿孔而引起急性弥漫性腹膜炎,也可因溃疡而并发胃肠道出血。溃疡比狭窄、瘘管等病变出现得早。
偶尔可因肠腔狭窄而产生便秘,部分病人表现为大便失禁,这可能是由于肛门括约肌或盆腔神经受放射损伤而产生的晚期效应。此外,还可在接受照射5 年之后于照射野内出现另外的癌肿。Sandler 报道盆腔肿瘤放疗后发生结、直肠癌的可能性要比一般病人多2~3 倍。Black 等提出,确定肿瘤是由先前的放疗所造成者应具备3 个标准:①肿瘤发生与接受放疗之间的间隔时间至少要有5~10年;②肿瘤附近有放射线引起的严重变化;③病变肠段曾遭受过大剂量放射线的照射。因此,凡接受过盆腔放疗的病人,在5 年之后应定期作纤维结肠镜检查,密切监视放射性肿瘤的发生。
减少放射性损伤的一般治疗方法有,应用抗生素、服用阿司匹林抑制黏膜分泌前列腺素、中和胰腺分泌液和在放疗期间应用要素饮食等。正确掌握照射剂量和技术,照射时将病人放置适当体位,使小肠离开盆腔,是防止肠管放射线损伤的最可靠方法。
外科医师应与放疗科医师通力合作,减少正常组织对放射线的暴露。预计术后要作放疗的病人,外科医师应设法避免小肠坠入盆腔。行直肠切除术时,应将盆腔底部封闭。放疗医师则应把治疗用射线集中在肿瘤区和附近可能有肿瘤侵犯的部位,以减少其他组织受照射。放疗中,让病人取头低足高位,可以减少小肠在盆腔部位受照射,或在放疗前设法充盈膀胱,或用多个固定的或旋转的照射野,或分成多次高能放疗,对于减少后期并发症的发生均有益处。
1.非手术治疗 在急性放射反应期,减少10%剂量即可明显减轻病人症状。
治疗轻度腹泻和结、直肠炎引起的不适,可用镇静药、解痉药,辅以温水坐浴,供给充分营养等,同时应让病人卧床休息。饮食以无刺激、易消化、营养丰富、多食少餐为原则,注意观察全身情况的变化。如水泻难以控制,胆盐吸收不良可能是其原因,这种情况下应用消胆胺(4~12g/d)可有明显效果。有些早期反应明显的病人(尤其是儿童)采用不含麸质、牛乳蛋白和乳糖的要素饮食可有益处。有继发性感染时,应用抗生素,必要时可给予胃肠外营养。
目前,对严重急性放射性肠炎和晚期慢性放射性肠炎的治疗仍是较棘手的问题,治疗包括对症处理和营养支持。全胃肠外营养可供给充分能量,使胃肠道休息和促进损伤的愈合,是严重放射性肠炎的首选措施,在部分患者还可促进内瘘自行闭合。但长期的TPN 可致肠黏膜萎缩,血液及组织中谷氨酰胺水平降低,细菌易位加重。试验显示,含谷氨酰胺二肽的TPN 对小肠黏膜有良好的营养作用,谷氨酰胺可能通过促进绒毛腺细胞的有丝分裂,加速损伤黏膜的愈合;表皮细胞生长因子在增强TPN 提供较完善营养,使胃肠道得到充分休息的同时,通过改善损伤肠黏膜的形态结构,可提高小肠对谷氨酰胺的摄取率及对其合成和利用产生有益的影响,达到减少细菌易位率、降低死亡率的目的。
减少放射性损伤的一般治疗方法有,应用抗生素、服用阿司匹林抑制黏膜分泌前列腺素、中和胰腺分泌液和在放疗期间应用要素饮食等。正确掌握照射剂量和技术,照射时将病人放置适当体位,使小肠离开盆腔,是防止肠管放射线损伤的最可靠方法。
外科医师应与放疗科医师通力合作,减少正常组织对放射线的暴露。预计术后要作放疗的病人,外科医师应设法避免小肠坠入盆腔。行直肠切除术时,应将盆腔底部封闭。放疗医师则应把治疗用射线集中在肿瘤区和附近可能有肿瘤侵犯的部位,以减少其他组织受照射。放疗中,让病人取头低足高位,可以减少小肠在盆腔部位受照射,或在放疗前设法充盈膀胱,或用多个固定的或旋转的照射野,或分成多次高能放疗,对于减少后期并发症的发生均有益处。
1.非手术治疗 在急性放射反应期,减少10%剂量即可明显减轻病人症状。
治疗轻度腹泻和结、直肠炎引起的不适,可用镇静药、解痉药,辅以温水坐浴,供给充分营养等,同时应让病人卧床休息。饮食以无刺激、易消化、营养丰富、多食少餐为原则,注意观察全身情况的变化。如水泻难以控制,胆盐吸收不良可能是其原因,这种情况下应用消胆胺(4~12g/d)可有明显效果。有些早期反应明显的病人(尤其是儿童)采用不含麸质、牛乳蛋白和乳糖的要素饮食可有益处。有继发性感染时,应用抗生素,必要时可给予胃肠外营养。
目前,对严重急性放射性肠炎和晚期慢性放射性肠炎的治疗仍是较棘手的问题,治疗包括对症处理和营养支持。全胃肠外营养可供给充分能量,使胃肠道休息和促进损伤的愈合,是严重放射性肠炎的首选措施,在部分患者还可促进内瘘自行闭合。但长期的TPN 可致肠黏膜萎缩,血液及组织中谷氨酰胺水平降低,细菌易位加重。试验显示,含谷氨酰胺二肽的TPN 对小肠黏膜有良好的营养作用,谷氨酰胺可能通过促进绒毛腺细胞的有丝分裂,加速损伤黏膜的愈合;表皮细胞生长因子在增强TPN 提供较完善营养,使胃肠道得到充分休息的同时,通过改善损伤肠黏膜的形态结构,可提高小肠对谷氨酰胺的摄取率及对其合成和利用产生有益的影响,达到减少细菌易位率、降低死亡率的目的。
2.局部处理 对放射性直肠炎可用类固醇激素作保留灌肠,也可服用柳氮磺胺吡啶或用它的主要成分5-氨基柳酸(5-ASA)作灌肠,5-ASA 灌肠的效果比口服柳氮磺胺吡啶好。有的病人有直肠出血,一般不严重,大多因粪便刺激脆弱的肠黏膜引起。小出血常可在内镜下用钕、钇铝石榴石(Nd:YAG)激光烧灼止血。Saclarides 等人报道用4%甲醛溶液(福尔马林)灌肠对16 例由于放射性直肠炎引起的顽固性直肠出血进行治疗,75%的病人在一次治疗后出血停止,其余病人在2~4 次灌肠后停止出血。出血量大且经上述处理出血不止者,可考虑行外科手术直接结扎出血部位血管。对慢性放射性结直肠炎,近年来有报道采用高压氧治疗而取得良好疗效。
3.手术治疗 手术治疗适用于放射性肠炎引起的肠穿孔、经保守治疗无效的结直肠出血、肠梗阻、肠狭窄、直肠溃疡、直肠坏死、直肠阴道瘘和直肠膀胱瘘等。
对放射性肠炎引起的肠管急性穿孔和腹腔脓肿的病人应及时手术,切除病变肠管。在大多数情况下,病变周围肠管水肿明显不宜行一期肠吻合术。此时,安全可靠的方法是先行肠造口术,同时充分引流腹腔内脓液。
关于有症状的肠狭窄和瘘的处理方法是:对低位疼痛性肛门直肠狭窄,可先用手法扩张,常可使症状明显改善。乙状结肠和直肠的轻度部分性梗阻,经口服石蜡油软化大便或灌肠后可暂时缓解。由狭窄发展至明显肠梗阻时,不论其部位在小肠或大肠,都需行外科手术治疗,包括作狭窄肠段切除术和结肠造口粪流改道术。肠切除的范围应稍广,距病变肠管6~10cm。因狭窄附近外观正常的肠管实际已遭受放射线损伤,就近作肠吻合术后容易发生肠瘘。狭窄处应作仔细检查,以排除癌肿。远侧结肠狭窄伴广泛性黏膜糜烂时,应作靠近肝曲的横结肠造口术,有较好疗效,而且如果以后需作直肠切除和拖出手术,也可提供较长的游离肠段。为使失功能肠段内的病变痊愈,不宜在6~12 个月内关闭肠造口。
内瘘形成的时间一般是在放疗完成18 个月以后,最常见的是直肠阴道瘘、直肠膀胱瘘和回乙结肠瘘,可伴直肠出血和会阴部糜烂,病人很痛苦,常需外科处理。处理可分为3 个阶段:①补充水、电解质和营养,使病人全身情况趋于稳定;②作X 线造影,明确瘘管的部位和走向;③确定手术治疗方案。全胃肠道外高营养是一种有效的治疗方法。直肠阴道瘘经全胃肠道外营养治疗或加作横结肠造口和粪流改道后,瘘管有自行闭合的机会。另一方面,小肠膀胱瘘、直肠膀胱瘘和大多数小肠结肠瘘和有些小肠乙、直肠瘘必须行手术治疗。在瘘管切除和粪流改道后,用大网膜或带血运的股薄肌、内收肌和腹直肌等转移组织瓣插入覆盖瘘切除缝合区,可提高手术成功率,局部单纯修补术不容易成功。
预后:预后好坏取决于照射剂量、剂量率以及在体内的分布,为确定预后必须详细了解患者病史,并对患者血液及骨髓进行相关检查。
预防:据报道在放射治疗前给予某些药物如硫氢基化合物能增加受辐射动物的生存率,但对人类目前尚无有实用价值的预防剂。有文献报告,去除谷胶乳蛋白乳糖的要素饮食可缓解病人的症状,增加体重,提高病人对放射的耐受性。避免致死性或严重的过量的辐射惟一的有效办法是严格执行防护措施,严禁超越最大允许量。另外,采取小剂量多次照射的办法,可能减少放射性肠炎的发生。